Denosumabin vaikutus lihaksiin, voimaan ja insuliiniherkkyyteen (DENMUSIN)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Denosumab on vasta-aine, joka kohdistuu receptor-activator of nuclear factor kappa-B ligand -molekyyliin (RANKL) ja estää kypsien osteoklastien rekrytoitumisen ja erilaistumisen. Denosumab-hoidolla vähennetään merkittävästi luun resorptiota, lisätään luun mineraalitiheyttä (BMD) ja vähennetään selkärankamurtumien sekä muiden luiden ja lonkkamurtumien riskiä. Osteoklastit tuottavat dipeptidyylipeptidaasi-4:ää (DPP-4), joka hajottaa glukagonin kaltaista peptidi-1:ä (GLP-1), ja GLP-1 stimuloi insuliinin tuotantoa. Tämän mukaisesti eläinmalleissa on havaittu denosumabin hyödyllinen vaikutus glukoosimetaboliaan. Kliinistä tutkimustietoa osteoporoosipotilaista on kuitenkin vähän ja tulokset ovat ristiriitaisia. Pienessä satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa oli 52 terveitä vaihdevuosi-ikäisiä naisia, denosumab-hoito 12 kuukauden ajan vähensi DPP-4:ää ja lisäsi GLP-1:tä verrattuna lumelääkkeeseen, mutta insuliiniin tai paastoglukoositasoihin ei havaittu vaikutusta. Samassa julkaisussa tutkijat tekivät ei-satunnaistetun havainnointitutkimuksen osteoporoosipotilailla, joilla oli diabetes tai esidiabetes ja jotka saivat hoitoa joko denosumabia, bifosfonaatteja tai kalsiumia + D-vitamiinia lääkärin harkinnan mukaan. Tässä denosumab-hoito vähensi merkittävästi paastoglukoosia 6 kuukauden jälkeen ja HbA1c:tä 12 kuukauden jälkeen verrattuna bifosfonaatteihin tai kalsiumiin + D-vitamiiniin. Samanlaisia tuloksia havaittiin toisessa havainnointitutkimuksessa 20 diabeetikolla. Toisaalta FREEDOM-tutkimuksen jälkianalyysissä ei havaittu denosumabin yleistä vaikutusta paastoglukoosiin vaihdevuosi-ikäisillä naisilla, joilla oli itse raportoitu diabetes tai esidiabetes, mutta raportoitiin vain pieni lasku paastoglukoosissa denosumabilla hoidetuilla diabeetikoilla, jotka eivät saaneet diabeteslääkitystä. Tämä vastaa kolmea pientä havainnointitutkimusta, joissa ei tunnistettu denosumabin kliinisesti merkittävää vaikutusta paastoglukoosiin, insuliinitasoon tai insuliiniresistenssin homeostaattiseen malliin (HOMA-IR).
Kaiken kaikkiaan tutkimusten välinen heterogeenisyys on suuri, useimmat tutkimukset ovat havainnointitutkimuksia ja tulokset ovat ristiriitaisia. Siksi satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset ovat tarpeen asian selvittämiseksi.
Denosumab on myös osoittautunut parantavan lihasvoimaa verrattuna lumelääkkeeseen eläinmalleissa, mutta ihmistutkimustietoa on vähän. Havainnointitutkimuksessa denosumab vähensi kaatumisriskiä ja paransi sarkopenia-mittareita 135 osteoporoosipotilaalla verrattuna 272 potilaalle, joita hoidettiin alendronaatti- tai tsolendronaattilääkityksellä, arvioituna hoidon alussa sekä 5 vuoden kuluttua denosumabilla ja alendronaatilla ja 3 vuoden kuluttua tsolendronaatilla. Kaikki lopputulosmittarit heikkenivät yhden vuoden kuluttua denosumab-hoidon lopettamisesta. Toisessa prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa 18 vaihdevuosi-ikäisellä naisella denosumab-hoito keskimäärin kolmen vuoden ajan paransi raajojen laihamassaa ja käsivoimaa verrattuna bifosfaatti- tai lumelääkehoidon saaneisiin. Tämä vastaa kahta muuta havainnointitutkimusta, joissa denosumab paransi lihasvoimaa 6–17 kuukauden jälkeen verrattuna bifosfonaatteihin tai D-vitamiiniin.
Mikään tutkimus, jossa arvioitiin denosumabin vaikutusta lihasvoimaan, ei ole satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, lopputulosmittarit ovat erilaisia ja seurantakäyntejä on vähän. Lisäksi yksikään tutkimuksista ei ottanut huomioon liikuntaa.
Tutkijat haluavat siksi suorittaa satunnaistetun, lumelääkettä käyttävän kontrolloidun prospektiivisen tutkimuksen, jossa arvioidaan denosumabin vaikutusta insuliiniherkkyyteen ja lihasvoimaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Anne Sophie Sølling, MD, PhD
- Puhelinnumero: +45 22 30 05 24
- Sähköposti: annesoel@rm.dk
Opiskelupaikat
-
-
-
Aarhus, Tanska
- Rekrytointi
- Aarhus University Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Anne Sophie Sølling, MD, PhD
- Puhelinnumero: +45 22 30 05 24
- Sähköposti: annesoel@rm.dk
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vaihdevuosien jälkeen olevat naiset (vähintään kaksi vuotta vaihdevuosien jälkeen)
- Ikä ≥ 40 vuotta
- Luutiheys T-arvo ≥ -2,0 (lanneranka, lonkka tai reisiluun kaula)
- Vähintään 2 lannerankaa, jotka voidaan arvioida kaksoisenergia-röntgenabsorptiometrialla (DXA)
- Tyypin 2 diabetes
- Hoito metformiinilla yksilääkityksenä
Poissulkemiskriteerit:
- Hoito osteoporoosille milloin tahansa
- Muu diabeteslääke kuin metformiini
- Matalanenergian selkärangan murtumat milloin tahansa
- Matalanenergian lonkkamurtuma milloin tahansa
- Jatkuva hoito systeemisillä glukokortikoideilla
- Metabolinen luusairaus (esimerkiksi osteogenesis imperfecta, Pagetin luutauti, hyperparatyreoosi)
- Hoito, joka vaikuttaa luuhun, kalsiumaineenvaihduntaan tai lihaksiin
- Aktiivinen syöpä viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi basal cell -ihosyöpä
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≤ 35 ml/min
- Ei osaa lukea ja ymmärtää tanskaa
- Liikuntakyvyttömyys
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Tutkimusryhmä 1
Denosumab
|
Denosumab 60 mg
|
|
Placebo Comparator: Tutkimusryhmä 2
Placebo
|
Placebo
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Insuliiniherkkyys: HbA1c
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutokset Hb1Ac:ssä (mmol/mol) lähtötasosta 12. kuukauteen
|
12 kuukautta
|
|
Insuliiniherkkyys: HOMA-IR
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
HOMA-IR:n muutokset lähtötasosta 12. kuukauteen
|
12 kuukautta
|
|
Insuliiniherkkyys: paastoverensokeri
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutokset paastoverensokerissa (mmol/l) lähtöarvosta 12. kuukauteen
|
12 kuukautta
|
|
Insuliininsietokyky: suun kautta tehtävä glukoosikuormitustesti
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutokset suun kautta tehdyssä glukoosinsietokokeessa (OGTT) (mmol/l) lähtöarvosta 12 kuukauteen
|
12 kuukautta
|
|
Lihasmassa
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Lihasmassan muutokset (kg) lähtöarvosta 12 kuukauden kohdalla.
|
12 kuukautta
|
|
Lihasvoima
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutokset lihasvoimassa (N) lähtöarvosta 12 kuukauden kohdalla.
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
DPP-4
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutokset DPP-4:ssä (U/l) lähtöarvosta 12. kuukauteen.
|
12 kuukautta
|
|
GLP-1
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
GLP-1:n (pmol/L) muutokset lähtöarvosta 12 kuukauden kohdalla.
|
12 kuukautta
|
|
Luun uusiutumismarkkerit: CTX
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Karboksyterminaalin kollageenin ristisidosten (CTX) (µg/l) muutokset lähtötasosta 12. kuukauteen.
|
12 kuukautta
|
|
Luun uusiutumismarkkerit: PINP
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutokset prokollageeni tyypin I N-terminaalisen propeptidin (PINP) (µg/L) tasossa lähtöarvosta 12 kuukauden kohdalla.
|
12 kuukautta
|
|
Luun mineraalitiheys
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Muutos selkärangan BMD:ssä (g/cm²) lähtötasosta 12. kuukauteen.
|
12 kuukautta
|
|
Edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE:t)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Edistyneiden glykaation lopputuotteiden (AGE) muutos lähtöarvosta 12. kuukauteen.
|
12 kuukautta
|
|
Lihasvoima
Aikaikkuna: Kuukausi 1 ja 3
|
Lihasvoiman muutokset (N) lähtöarvosta kuukauteen 1 ja 3.
|
Kuukausi 1 ja 3
|
|
Insuliininsietokyky: Hb1Ac kuukausi 1 ja 3
Aikaikkuna: Kuukausi 1 ja 3
|
Hb1Ac-muutokset (mmol/mol) lähtöarvosta 1 ja 3 kuukauden kohdalla
|
Kuukausi 1 ja 3
|
|
Insuliininsietokyky: HOMA-IR kuukausi 1 ja 3
Aikaikkuna: Kuukausi 1 ja 3
|
HOMA-IR:n muutokset lähtötasosta 1 ja 3 kuukauden kohdalla
|
Kuukausi 1 ja 3
|
|
insuliiniherkkyys: paastoverensokeri kuukausi 1 ja 3
Aikaikkuna: Kuukausi 1 ja 3
|
Muutokset paastoverensokerissa (mmol/l) lähtöarvosta kuukauteen 1 ja 3
|
Kuukausi 1 ja 3
|
|
Insuliininsietokyky: OGTT kuukausi 1 ja 3
Aikaikkuna: Kuukausi 1 ja 3
|
Muutokset perussuorituskyvystä (OGTT) (mmol/l) kuukaudesta 1 kuukauteen 3
|
Kuukausi 1 ja 3
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Bente Langdahl, MD, Professor, DMSc, PhD, Aarhus University Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, McClung MR, Ding B, Austin M, Liu Y, San Martin J. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone. 2008 Aug;43(2):222-229. doi: 10.1016/j.bone.2008.04.007. Epub 2008 Apr 26.
- Anastasilakis AD, Papapoulos SE, Polyzos SA, Appelman-Dijkstra NM, Makras P. Zoledronate for the Prevention of Bone Loss in Women Discontinuing Denosumab Treatment. A Prospective 2-Year Clinical Trial. J Bone Miner Res. 2019 Dec;34(12):2220-2228. doi: 10.1002/jbmr.3853. Epub 2019 Oct 14.
- Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, Kostenuik PJ, Dougall WC, Sullivan JK, San Martin J, Dansey R. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK-RANKL pathway and the development of denosumab. Nat Rev Drug Discov. 2012 May;11(5):401-19. doi: 10.1038/nrd3705.
- Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65. doi: 10.1056/NEJMoa0809493. Epub 2009 Aug 11.
- Rupp T, von Vopelius E, Strahl A, Oheim R, Barvencik F, Amling M, Rolvien T. Beneficial effects of denosumab on muscle performance in patients with low BMD: a retrospective, propensity score-matched study. Osteoporos Int. 2022 Oct;33(10):2177-2184. doi: 10.1007/s00198-022-06470-3. Epub 2022 Jun 25.
- Phu S, Bani Hassan E, Vogrin S, Kirk B, Duque G. Effect of Denosumab on Falls, Muscle Strength, and Function in Community-Dwelling Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2019 Dec;67(12):2660-2661. doi: 10.1111/jgs.16165. Epub 2019 Sep 4. No abstract available.
- Miedany YE, Gaafary ME, Toth M, Hegazi MO, Aroussy NE, Hassan W, Almedany S, Nasr A, Bahlas S, Galal S; Egyptian Academy of Bone Health, Metabolic Bone Diseases. Is there a potential dual effect of denosumab for treatment of osteoporosis and sarcopenia? Clin Rheumatol. 2021 Oct;40(10):4225-4232. doi: 10.1007/s10067-021-05757-w. Epub 2021 May 19.
- Rossini A, Frigerio S, Dozio E, Trevisan R, Perseghin G, Corbetta S. Effect of Denosumab on Glucose Homeostasis in Postmenopausal Women with Breast Cancer Treated with Aromatase Inhibitors: A Pilot Study. Int J Endocrinol. 2020 Nov 6;2020:1809150. doi: 10.1155/2020/1809150. eCollection 2020.
- Lasco A, Morabito N, Basile G, Atteritano M, Gaudio A, Giorgianni GM, Morini E, Faraci B, Bellone F, Catalano A. Denosumab Inhibition of RANKL and Insulin Resistance in Postmenopausal Women with Osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2016 Feb;98(2):123-8. doi: 10.1007/s00223-015-0075-5. Epub 2015 Oct 24.
- Passeri E, Benedini S, Costa E, Corbetta S. A Single 60 mg Dose of Denosumab Might Improve Hepatic Insulin Sensitivity in Postmenopausal Nondiabetic Severe Osteoporotic Women. Int J Endocrinol. 2015;2015:352858. doi: 10.1155/2015/352858. Epub 2015 Mar 19.
- Napoli N, Pannacciulli N, Vittinghoff E, Crittenden D, Yun J, Wang A, Wagman R, Schwartz AV. Effect of denosumab on fasting glucose in women with diabetes or prediabetes from the FREEDOM trial. Diabetes Metab Res Rev. 2018 May;34(4):e2991. doi: 10.1002/dmrr.2991. Epub 2018 Apr 16.
- Abe I, Ochi K, Takashi Y, Yamao Y, Ohishi H, Fujii H, Minezaki M, Sugimoto K, Kudo T, Abe M, Ohnishi Y, Mukoubara S, Kobayashi K. Effect of denosumab, a human monoclonal antibody of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL), upon glycemic and metabolic parameters: Effect of denosumab on glycemic parameters. Medicine (Baltimore). 2019 Nov;98(47):e18067. doi: 10.1097/MD.0000000000018067.
- Bonnet N, Bourgoin L, Biver E, Douni E, Ferrari S. RANKL inhibition improves muscle strength and insulin sensitivity and restores bone mass. J Clin Invest. 2019 May 23;129(8):3214-3223. doi: 10.1172/JCI125915.
- Weivoda MM, Chew CK, Monroe DG, Farr JN, Atkinson EJ, Geske JR, Eckhardt B, Thicke B, Ruan M, Tweed AJ, McCready LK, Rizza RA, Matveyenko A, Kassem M, Andersen TL, Vella A, Drake MT, Clarke BL, Oursler MJ, Khosla S. Identification of osteoclast-osteoblast coupling factors in humans reveals links between bone and energy metabolism. Nat Commun. 2020 Jan 7;11(1):87. doi: 10.1038/s41467-019-14003-6.
- Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, Brown JP, Chapurlat R, Cummings SR, Czerwinski E, Fahrleitner-Pammer A, Kendler DL, Lippuner K, Reginster JY, Roux C, Malouf J, Bradley MN, Daizadeh NS, Wang A, Dakin P, Pannacciulli N, Dempster DW, Papapoulos S. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jul;5(7):513-523. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30138-9. Epub 2017 May 22.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Luun sairaudet
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Metaboliset sairaudet
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Luusairaudet, aineenvaihdunta
- Hyperinsulinismi
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Osteoporoosi
- Insuliiniresistenssi
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Epäorgaaniset kemikaalit
- Klooriyhdisteet
- Natriumyhdisteet
- Kloridit
- Suolahappo
- Denosumabi
- Natriumkloridi
Muut tutkimustunnusnumerot
- CTIS: 2024-510637-18-00 (Muu tunniste: Aarhus University Hospital, Denmark)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .