Die Wirkung von Denosumab auf Muskeln und Kraft sowie die Insulinempfindlichkeit (DENMUSIN)

Denosumab ist ein Antikörper gegen den Rezeptoraktivator des nukleären Faktor-Kappa-B-Liganden (RANKL), der die Rekrutierung und Differenzierung reifer Osteoklasten verhindert. Die Behandlung mit Denosumab verringert die Knochenresorption deutlich, erhöht die Knochenmineraldichte (BMD) und reduziert das Risiko von Wirbelkörper- sowie Nichtwirbel- und Hüftfrakturen. Osteoklasten produzieren Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), die Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) abbaut, und GLP-1 stimuliert die Insulinproduktion. In Übereinstimmung damit haben Tiermodelle eine positive Wirkung von Denosumab auf den Glukosestoffwechsel gezeigt. Allerdings sind Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit Osteoporose begrenzt und die Ergebnisse uneinheitlich. In einer kleinen randomisierten Studie mit 52 gesunden postmenopausalen Frauen reduzierte die Behandlung mit Denosumab über 12 Monate DPP-4 und erhöhte GLP-1 im Vergleich zu Placebo, jedoch wurde keine Wirkung auf Insulin oder Nüchternglukosespiegel beobachtet. In derselben Veröffentlichung führten die Autoren eine nicht randomisierte, beobachtende Studie bei osteoporotischen Patienten mit Diabetes mellitus oder Prädiabetes durch, die nach Ermessen ihres Arztes entweder mit Denosumab, Bisphosphonaten oder Kalzium + Vitamin D behandelt wurden. Hier reduzierte die Behandlung mit Denosumab die Nüchternglukose nach 6 Monaten und HbA1c nach 12 Monaten signifikant im Vergleich zu Bisphosphonaten oder Kalzium + Vitamin D. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer weiteren Beobachtungsstudie mit 20 Diabetespatienten beobachtet. Andererseits fand eine Post-hoc-Analyse der FREEDOM-Studie keine allgemeine Wirkung von Denosumab auf die Nüchternglukose bei postmenopausalen Frauen mit selbstberichtetem Diabetes oder Prädiabetes, berichtete jedoch nur einen geringen Rückgang der Nüchternglukose bei mit Denosumab behandelten Frauen mit Diabetes, die nicht mit Antidiabetika behandelt wurden. Dies stimmt mit drei kleinen Beobachtungsstudien überein, in denen keine klinisch relevante Wirkung von Denosumab auf Nüchternglukose, Insulinspiegel oder den homöostatischen Modellbewertung für Insulinresistenz (HOMA-IR) festgestellt wurde.

Insgesamt ist die Heterogenität zwischen den Studien groß, die meisten Studien sind Beobachtungsstudien und die Ergebnisse sind inkonsistent. Daher sind randomisierte, kontrollierte Studien erforderlich, um dies weiter aufzuklären.

Denosumab hat sich in Tiermodellen auch im Vergleich zu Placebo als wirksam erwiesen, die Muskelkraft zu verbessern, jedoch sind Daten aus Humanstudien begrenzt. In einer Beobachtungsstudie verringerte Denosumab das Sturzrisiko und verbesserte Sarkopenie-Maße bei 135 Patienten mit Osteoporose im Vergleich zu 272 mit Alendronat oder Zoledronat behandelten Patienten, die zu Behandlungsbeginn und nach 5 Jahren für Denosumab und Alendronat bzw. 3 Jahren für Zoledronat bewertet wurden. Alle Ergebnisparameter verschlechterten sich ein Jahr nach Absetzen von Denosumab. In einer weiteren prospektiven Beobachtungsstudie mit 18 postmenopausalen Frauen verbesserte die Denosumab-Behandlung über durchschnittlich drei Jahre die appendikuläre fettfreie Masse und die Handgriffstärke im Vergleich zur Behandlung mit Bisphosphonaten oder Placebo. Dies stimmt mit zwei weiteren Beobachtungsstudien überein, in denen Denosumab die Muskelkraft nach 6–17 Monaten im Vergleich zu Bisphosphonaten oder Vitamin D verbesserte.

Keine der Studien, die die Wirkung von Denosumab auf die Muskelkraft bewerten, sind randomisierte kontrollierte Studien, die Ergebnisparameter sind unterschiedlich und die Nachuntersuchungen sind wenige. Auch kontrollierte keine der Studien für Bewegung.

Die Forscher möchten daher eine randomisierte, placebokontrollierte prospektive Studie durchführen, um die Wirkung von Denosumab auf die Insulinsensitivität und Muskelkraft zu bewerten.