O Efeito do Denosumab no Músculo, na Força e na Sensibilidade à Insulina (DENMUSIN)

O denosumab é um anticorpo contra o ligando do ativador do recetor do fator nuclear kappa-B (RANKL) que impede o recrutamento e a diferenciação de osteoclastos maduros. O tratamento com denosumab diminui marcadamente a reabsorção óssea, aumenta a densidade mineral óssea (DMO) e reduz o risco de fraturas vertebrais, bem como de fraturas não vertebrais e da anca. Os osteoclastos produzem dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) que degrada o péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o GLP-1 estimula a produção de insulina. De acordo com isto, modelos animais mostraram um efeito benéfico do denosumab no metabolismo da glucose. No entanto, os dados de estudos clínicos em doentes com osteoporose são limitados e os resultados inconsistentes. Num pequeno ensaio aleatorizado com 52 mulheres saudáveis na pós-menopausa, o tratamento com denosumab durante 12 meses reduziu a DPP-4 e aumentou o GLP-1 em comparação com o placebo, mas não foi observado qualquer efeito nos níveis de insulina ou de glucose em jejum. Na mesma publicação, os autores realizaram um estudo observacional não aleatorizado em doentes osteoporóticos com diabetes mellitus ou pré-diabetes que foram tratados com denosumab, bifosfonatos, ou cálcio + vitamina D, conforme a decisão do seu médico. Aqui, o tratamento com denosumab reduziu significativamente a glucose em jejum após 6 meses e a HbA1c após 12 meses em comparação com bifosfonatos ou cálcio + vitamina D. Resultados semelhantes foram observados noutro estudo observacional com 20 doentes com diabetes. Por outro lado, uma análise post hoc do ensaio FREEDOM não encontrou um efeito geral do denosumab na glucose em jejum em mulheres na pós-menopausa com diabetes ou pré-diabetes auto-reportados, mas apenas reportou uma pequena diminuição da glucose em jejum em mulheres tratadas com denosumab com diabetes não tratadas com antidiabéticos. Isto está em linha com três pequenos estudos observacionais, nos quais não foi identificado qualquer efeito clinicamente relevante do denosumab na glucose em jejum, no nível de insulina ou na avaliação do modelo homeostático para a resistência à insulina (HOMA-IR).

No geral, a heterogeneidade entre os estudos é grande, a maioria dos ensaios são estudos observacionais e os resultados são inconsistentes. Portanto, são necessários ensaios aleatorizados e controlados para esclarecer isto melhor.

O denosumab também demonstrou melhorar a força muscular em comparação com o placebo em modelos animais, no entanto, os dados de estudos em humanos são limitados. Num estudo observacional, o denosumab diminuiu o risco de quedas e melhorou as medidas de sarcopenia em 135 doentes com osteoporose em comparação com 272 doentes tratados com alendronato ou zoledronato avaliados no início do tratamento e após 5 anos para denosumab e alendronato e 3 anos para zoledronato. Todas as medidas de resultado pioraram um ano após a descontinuação do denosumab. Noutro estudo observacional prospetivo com 18 mulheres na pós-menopausa, o tratamento com denosumab durante uma média de três anos melhorou a massa magra apendicular e a força de preensão manual em comparação com o tratamento com bifosfonatos ou placebo. Isto está em linha com dois estudos observacionais adicionais, nos quais o denosumab melhorou a força muscular após 6 - 17 meses em comparação com bifosfonatos ou vitamina D.

Nenhum dos estudos que avaliaram o efeito do denosumab na força muscular são ensaios aleatorizados controlados, as medidas de resultado são diferentes e as visitas de seguimento são poucas. Além disso, nenhum dos estudos controlou o exercício físico.

Os investigadores pretendem, portanto, realizar um ensaio prospetivo aleatorizado e controlado por placebo para avaliar o efeito do denosumab na sensibilidade à insulina e na força muscular.