Denosumab对肌肉与力量及胰岛素敏感性的影响 (DENMUSIN)

Denosumab是一种针对核因子κB配体受体激活剂（RANKL）的抗体，可阻止成熟破骨细胞的招募和分化。 Denosumab治疗显著降低骨吸收，增加骨矿物质密度（BMD），并降低椎体、非椎体和髋部骨折风险。 破骨细胞产生二肽基肽酶-4（DPP-4），后者降解胰高血糖素样肽-1（GLP-1），而GLP-1刺激胰岛素产生。 据此，动物模型显示Denosumab对葡萄糖代谢具有有益影响。 然而，来自骨质疏松症患者的临床研究数据有限且结果不一致。 在一项涉及52名健康绝经后妇女的小型随机试验中，与安慰剂相比，Denosumab治疗12个月降低了DPP-4并增加了GLP-1，但对胰岛素或空腹血糖水平未见影响。 在同一出版物中，作者对患有糖尿病或糖尿病前期的骨质疏松症患者进行了一项非随机观察性研究，这些患者根据医生的判断接受了Denosumab、双膦酸盐或钙+维生素D治疗。 在此，与双膦酸盐或钙+维生素D相比，Denosumab治疗在6个月后显著降低空腹血糖，在12个月后降低HbA1c。另一项涉及20名糖尿病患者的观察性研究也观察到类似结果。 另一方面，FREEDOM试验的事后分析未发现Denosumab对自我报告患有糖尿病或糖尿病前期的绝经后妇女的空腹血糖有普遍影响，但仅报告在未接受抗糖尿病药物治疗的糖尿病妇女中，Denosumab治疗组的空腹血糖有小幅下降。 这与三项小型观察性研究一致，这些研究未发现Denosumab对空腹血糖、胰岛素水平或胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）有临床相关影响。

总体而言，研究间的异质性很大，大多数试验为观察性研究，结果不一致。 因此，需要进行随机对照试验以进一步阐明这一点。

动物模型还显示，与安慰剂相比，Denosumab可改善肌肉力量，但人体研究数据有限。 在一项观察性研究中，与272名接受阿仑膦酸钠或唑来膦酸治疗的患者相比，Denosumab降低了135名骨质疏松症患者的跌倒风险并改善了肌肉减少症指标，评估时间点为治疗开始时以及Denosumab和阿仑膦酸钠治疗5年后、唑来膦酸治疗3年后。 所有结局指标在Denosumab停药一年后均恶化。 在另一项涉及18名绝经后妇女的前瞻性观察性研究中，平均治疗三年后，与双膦酸盐或安慰剂相比，Denosumab改善了四肢瘦体重和握力。 这与另外两项观察性研究一致，这些研究中Denosumab在6-17个月后与双膦酸盐或维生素D相比改善了肌肉力量。

评估Denosumab对肌肉力量影响的研究均非随机对照试验，结局指标不同且随访次数少。 此外，所有研究均未控制运动因素。

因此，研究者希望开展一项随机、安慰剂对照的前瞻性试验，评估Denosumab对胰岛素敏感性和肌肉力量的影响。