El Efecto de Denosumab en la Masa Muscular, la Fuerza y la Sensibilidad a la Insulina (DENMUSIN)

El denosumab es un anticuerpo contra el ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANKL) que impide el reclutamiento y la diferenciación de osteoclastos maduros. El tratamiento con denosumab disminuye notablemente la resorción ósea, aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y reduce el riesgo de fracturas vertebrales, así como de fracturas no vertebrales y de cadera. Los osteoclastos producen dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que degrada el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el GLP-1 estimula la producción de insulina. De acuerdo con esto, los modelos animales han mostrado un efecto beneficioso del denosumab sobre el metabolismo de la glucosa. Sin embargo, los datos de estudios clínicos en pacientes con osteoporosis son limitados y los resultados inconsistentes. En un pequeño ensayo aleatorizado con 52 mujeres postmenopáusicas sanas, el tratamiento con denosumab durante 12 meses redujo la DPP-4 y aumentó el GLP-1 en comparación con el placebo, pero no se observó ningún efecto sobre los niveles de insulina o glucosa en ayunas. En la misma publicación, los autores realizaron un estudio observacional no aleatorizado en pacientes osteoporóticos con diabetes mellitus o prediabetes que fueron tratados con denosumab, bifosfonatos o calcio + vitamina D a discreción de su médico. Aquí, el tratamiento con denosumab redujo significativamente la glucosa en ayunas después de 6 meses y la HbA1c después de 12 meses en comparación con bifosfonatos o calcio + vitamina D. Hallazgos similares se observaron en otro estudio observacional con 20 pacientes con diabetes. Por otro lado, un análisis post hoc del ensayo FREEDOM no encontró un efecto general del denosumab sobre la glucosa en ayunas en mujeres postmenopáusicas con diabetes o prediabetes autoinformada, sino que solo informó una pequeña disminución de la glucosa en ayunas en mujeres tratadas con denosumab con diabetes no tratadas con antidiabéticos. Esto concuerda con tres pequeños estudios observacionales, en los que no se identificó ningún efecto clínicamente relevante del denosumab sobre la glucosa en ayunas, el nivel de insulina o la evaluación del modelo homeostático para la resistencia a la insulina (HOMA-IR).

En general, la heterogeneidad entre los estudios es grande, la mayoría de los ensayos son estudios observacionales y los resultados son inconsistentes. Por lo tanto, se justifican ensayos aleatorizados y controlados para dilucidar esto más a fondo.

También se ha demostrado que el denosumab mejora la fuerza muscular en comparación con el placebo en modelos animales, sin embargo, los datos de estudios en humanos son limitados. En un estudio observacional, el denosumab disminuyó el riesgo de caídas y mejoró las medidas de sarcopenia en 135 pacientes con osteoporosis en comparación con 272 pacientes tratados con alendronato o zoledronato evaluados al inicio del tratamiento y después de 5 años para denosumab y alendronato y 3 años para zoledronato. Todas las medidas de resultado empeoraron un año después de la discontinuación del denosumab. En otro estudio observacional prospectivo con 18 mujeres postmenopáusicas, el tratamiento con denosumab durante un promedio de tres años mejoró la masa magra apendicular y la fuerza de prensión manual en comparación con el tratamiento con bifosfonatos o placebo. Esto concuerda con dos estudios observacionales adicionales, en los que el denosumab mejoró la fuerza muscular después de 6 a 17 meses en comparación con bifosfonatos o vitamina D.

Ninguno de los estudios que evalúan el efecto del denosumab sobre la fuerza muscular son ensayos controlados aleatorizados, las medidas de resultado son diferentes y las visitas de seguimiento son pocas. Además, ninguno de los estudios controló el ejercicio.

Por lo tanto, los investigadores desean realizar un ensayo prospectivo aleatorizado y controlado con placebo que evalúe el efecto del denosumab sobre la sensibilidad a la insulina y la fuerza muscular.