Effekten av Denosumab på muskel og styrke og insulinfølsomhet (DENMUSIN)

Denosumab er et antistoff mot receptor-aktiverer av nukleær faktor kappa-B ligand (RANKL) som forhindrer rekruttering og differensiering av modne osteoklaster. Behandling med denosumab reduserer markant beinresorpsjon, øker beinmineraltetthet (BMD), og reduserer risikoen for brudd i ryggvirvler så vel som ikke-vertebrale og hoftebrudd. Osteoklaster produserer dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) som nedbryter glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og GLP-1 stimulerer insulinproduksjon. I samsvar med dette har dyremodeller vist en gunstig effekt av denosumab på glukosemetabolismen. Imidlertid er data fra kliniske studier hos pasienter med osteoporose begrenset og resultatene inkonsistente. I en liten, randomisert studie med 52 friske postmenopausale kvinner, reduserte behandling med denosumab i 12 måneder DPP-4 og økte GLP-1 sammenlignet med placebo, men ingen effekt ble observert på insulin eller fastende glukosenivåer. I samme publikasjon gjennomførte forfatterne en ikke-randomisert, observasjonsstudie hos osteoporosepasienter med diabetes mellitus eller prediabetes som ble behandlet med enten denosumab, bisfosfonater, eller kalsium + vitamin D etter legenes skjønn. Her reduserte behandling med denosumab signifikant fastende glukose etter 6 måneder og HbA1c etter 12 måneder sammenlignet med bisfosfonater eller kalsium + vitamin D. Lignende funn ble sett i en annen observasjonsstudie med 20 pasienter med diabetes. På den annen side fant en post hoc-analyse av FREEDOM-studien ingen generell effekt av denosumab på fastende glukose hos postmenopausale kvinner med selvrapportert diabetes eller prediabetes, men rapporterte kun en liten reduksjon i fastende glukose hos denosumab-behandlede kvinner med diabetes som ikke ble behandlet med antidiabetika. Dette er i tråd med tre små observasjonsstudier, der ingen klinisk relevant effekt av denosumab på fastende glukose, insulinnivå eller homeostatisk modellvurdering for insulinresistens (HOMA-IR) ble identifisert.

Samlet sett er heterogeniteten mellom studiene stor, de fleste forsøkene er observasjonsstudier og resultatene er inkonsistente. Derfor er randomiserte, kontrollerte studier nødvendige for å ytterligere belyse dette.

Denosumab har også vist seg å forbedre muskelstyrke sammenlignet med placebo i dyremodeller, men data fra menneskelige studier er begrenset. I en observasjonsstudie reduserte denosumab risikoen for fall og forbedret sarkopenimål hos 135 pasienter med osteoporose sammenlignet med 272 pasienter behandlet med alendronat eller zoledronat vurdert ved behandlingsstart og etter 5 år for denosumab og alendronat og 3 år for zoledronat. Alle resultatmål forverret seg ett år etter opphør av denosumab. I en annen prospektiv observasjonsstudie med 18 postmenopausale kvinner, forbedret denosumab-behandling i gjennomsnitt tre år appendikulær mager masse og håndstyrke sammenlignet med behandling med bisfosfonater eller placebo. Dette er i tråd med to ytterligere observasjonsstudier, der denosumab forbedret muskelstyrke etter 6 - 17 måneder sammenlignet med bisfosfonater eller vitamin D.

Ingen av studiene som evaluerer effekten av denosumab på muskelstyrke er randomiserte kontrollerte studier, resultatmålene er forskjellige og oppfølgingene få. Dessuten kontrollerte ingen av studiene for trening.

Forskerne ønsker derfor å gjennomføre en randomisert, placebokontrollert prospektiv studie som evaluerer effekten av denosumab på insulinfølsomhet og muskelstyrke.