Het effect van Denosumab op spieren en kracht en insulinegevoeligheid (DENMUSIN)

Denosumab is een antilichaam tegen receptor-activator van nucleaire factor kappa-B ligand (RANKL) dat de rekrutering en differentiatie van volwassen osteoclasten voorkomt. Behandeling met denosumab vermindert de botresorptie aanzienlijk, verhoogt de botmineraaldichtheid (BMD) en verlaagt het risico op wervelfracturen evenals niet-wervel- en heupfracturen. Osteoclasten produceren dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) dat glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) afbreekt en GLP-1 stimuleert de insulineproductie. In overeenstemming hiermee hebben diermodellen een gunstig effect van denosumab op het glucosemetabolisme aangetoond. Echter, gegevens uit klinische studies bij patiënten met osteoporose zijn beperkt en de resultaten zijn inconsistent. In een kleine gerandomiseerde studie met 52 gezonde postmenopauzale vrouwen verminderde behandeling met denosumab gedurende 12 maanden DPP-4 en verhoogde GLP-1 vergeleken met placebo, maar er werd geen effect gezien op insuline- of nuchtere glucosewaarden. In dezelfde publicatie voerden de auteurs een niet-gerandomiseerde observationele studie uit bij osteoporosepatiënten met diabetes mellitus of prediabetes die naar goeddunken van hun arts werden behandeld met denosumab, bisfosfonaten of calcium + vitamine D. Hier verlaagde behandeling met denosumab de nuchtere glucose na 6 maanden en HbA1c na 12 maanden significant vergeleken met bisfosfonaten of calcium + vitamine D. Soortgelijke bevindingen werden gezien in een andere observationele studie met 20 patiënten met diabetes. Aan de andere kant vond een post-hoc analyse van de FREEDOM-studie geen algemeen effect van denosumab op nuchtere glucose bij postmenopauzale vrouwen met zelfgerapporteerde diabetes of prediabetes, maar rapporteerde alleen een kleine daling van de nuchtere glucose bij met denosumab behandelde vrouwen met diabetes die niet werden behandeld met antidiabetica. Dit komt overeen met drie kleine observationele studies, waarin geen klinisch relevant effect van denosumab op nuchtere glucose, insulinespiegel of homeostatisch model voor insulineresistentie (HOMA-IR) werd geïdentificeerd.

Over het geheel genomen is de heterogeniteit tussen de studies groot, de meeste onderzoeken zijn observationele studies en de resultaten zijn inconsistent. Daarom zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken nodig om dit verder op te helderen.

Denosumab is in diermodellen ook aangetoond de spierkracht te verbeteren vergeleken met placebo, maar gegevens uit menselijke studies zijn beperkt. In een observationele studie verminderde denosumab het risico op vallen en verbeterde het sarcopeniemetingen bij 135 patiënten met osteoporose vergeleken met 272 patiënten behandeld met alendronaat of zoledronaat, beoordeeld bij start van de behandeling en na 5 jaar voor denosumab en alendronaat en 3 jaar voor zoledronaat. Alle uitkomstmaten verslechterden een jaar na het stoppen van denosumab. In een andere prospectieve observationele studie met 18 postmenopauzale vrouwen verbeterde behandeling met denosumab gedurende gemiddeld drie jaar de appendiculaire vetvrije massa en handknijpkracht vergeleken met behandeling met bisfosfonaten of placebo. Dit komt overeen met twee aanvullende observationele studies, waarin denosumab de spierkracht na 6 - 17 maanden verbeterde vergeleken met bisfosfonaten of vitamine D.

Geen van de studies die het effect van denosumab op spierkracht evalueren zijn gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, de uitkomstmaten verschillen en de follow-up bezoeken zijn beperkt. Ook controleerde geen van de studies op lichaamsbeweging.

De onderzoekers willen daarom een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde prospectieve studie uitvoeren om het effect van denosumab op insulinegevoeligheid en spierkracht te evalueren.