L'Effet du Denosumab sur les Muscles et la Force et la Sensibilité à l'Insuline (DENMUSIN)

Le dénosumab est un anticorps dirigé contre le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) qui empêche le recrutement et la différenciation des ostéoclastes matures. Le traitement par dénosumab diminue nettement la résorption osseuse, augmente la densité minérale osseuse (DMO) et réduit le risque de fractures vertébrales ainsi que non vertébrales et de la hanche. Les ostéoclastes produisent la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) qui dégrade le peptide-1 de type glucagon (GLP-1), et le GLP-1 stimule la production d'insuline. En accord avec cela, des modèles animaux ont montré un effet bénéfique du dénosumab sur le métabolisme du glucose. Cependant, les données des études cliniques chez les patients atteints d'ostéoporose sont limitées et les résultats incohérents. Dans un petit essai randomisé avec 52 femmes ménopausées en bonne santé, le traitement par dénosumab pendant 12 mois a réduit la DPP-4 et augmenté le GLP-1 par rapport au placebo, mais aucun effet n'a été observé sur l'insuline ou les niveaux de glucose à jeun. Dans la même publication, les auteurs ont mené une étude observationnelle non randomisée chez des patients ostéoporotiques atteints de diabète sucré ou de prédiabète traités soit par dénosumab, bisphosphonates, ou calcium + vitamine D à la discrétion de leur médecin. Ici, le traitement par dénosumab a significativement réduit la glycémie à jeun après 6 mois et l'HbA1c après 12 mois par rapport aux bisphosphonates ou au calcium + vitamine D. Des résultats similaires ont été observés dans une autre étude observationnelle avec 20 patients diabétiques. D'un autre côté, une analyse post-hoc de l'essai FREEDOM n'a pas trouvé d'effet général du dénosumab sur la glycémie à jeun chez les femmes ménopausées avec diabète ou prédiabète autodéclaré, mais a seulement rapporté une petite diminution de la glycémie à jeun chez les femmes traitées par dénosumab atteintes de diabète non traité par antidiabétiques. Cela correspond à trois petites études observationnelles, dans lesquelles aucun effet cliniquement pertinent du dénosumab sur la glycémie à jeun, le niveau d'insuline ou l'évaluation du modèle homéostatique de la résistance à l'insuline (HOMA-IR) n'a été identifié.

Dans l'ensemble, l'hétérogénéité entre les études est grande, la plupart des essais sont des études observationnelles et les résultats sont incohérents. Par conséquent, des essais randomisés contrôlés sont nécessaires pour clarifier davantage ce point.

Le dénosumab s'est également avéré améliorer la force musculaire par rapport au placebo dans des modèles animaux, cependant, les données des études humaines sont limitées. Dans une étude observationnelle, le dénosumab a diminué le risque de chutes et amélioré les mesures de la sarcopénie chez 135 patients atteints d'ostéoporose par rapport à 272 patients traités par alendronate ou zolédronate, évalués au début du traitement et après 5 ans pour le dénosumab et l'alendronate et 3 ans pour le zolédronate. Toutes les mesures de résultats se sont détériorées un an après l'arrêt du dénosumab. Dans une autre étude observationnelle prospective avec 18 femmes ménopausées, le traitement par dénosumab pendant en moyenne trois ans a amélioré la masse maigre appendiculaire et la force de préhension par rapport au traitement par bisphosphonates ou placebo. Cela correspond à deux études observationnelles supplémentaires, dans lesquelles le dénosumab a amélioré la force musculaire après 6 à 17 mois par rapport aux bisphosphonates ou à la vitamine D.

Aucune des études évaluant l'effet du dénosumab sur la force musculaire n'est un essai randomisé contrôlé, les mesures de résultats sont différentes et les visites de suivi sont peu nombreuses. De plus, aucune des études n'a contrôlé l'exercice physique.

Les investigateurs souhaitent donc mener un essai prospectif randomisé contrôlé par placebo évaluant l'effet du dénosumab sur la sensibilité à l'insuline et la force musculaire.