タムスロシンと重篤な有害事象のリスク

*要約*

背景：

タムスロシンは、α-1aアドレナリン受容体遮断薬であり、主に前立腺肥大症（BPH）の治療に使用されます。 腎排泄が主であるにもかかわらず、慢性腎臓病（CKD）患者における使用に関する明確な安全性ガイドラインはなく、重要な安全性上の懸念が生じています。 オンタリオ州の医療データベースを用いた新規ハイスループットアプローチにより、研究チームは、新たにタムスロシンを処方された進行性CKD患者（推算糸球体濾過量（eGFR）＜45 mL/分/1.73 m²、透析を受けていない、または腎移植歴がない）において、非使用者の類似コホートと比較して有害転帰のリスク増加を確認しました。

これらの知見を検証するため、研究チームはカナダ・オンタリオ州の高齢者を対象とした集団ベースのコホート研究を実施し、外来設定で高用量と低用量のタムスロシンを開始した患者間での重篤な有害事象のリスクを比較する計画です。

方法：この研究には、新たに外来で経口タムスロシンの処方を受けた、eGFR＜45 mL/分/1.73 m²の高齢者（66歳以上、透析を受けていない、または腎移植歴がない）が含まれます。 オンタリオ州では、2008年1月1日から2024年12月1日までの期間に標本を収集します。 処方日がインデックス日（コホート追跡開始）となります。 タムスロシン治療を開始する高齢者は、投与量に基づいて2群に分けられます：高用量群（0.8 mg/日、適応外）と低用量群（0.4 mg/日、標準用量）。 プロペンシティスコア重み付けを用いて、両群が測定された包括的なベースライン特性において十分にバランスが取れていることを確認します。

患者のアウトカムは、90日間の複合アウトカム（全原因による入院、救急部門受診、または死亡）とします。

*背景*

タムスロシンは、BPHに広く使用される選択的α-1アドレナリン受容体拮抗薬であり、この集団における安全性データが限られているにもかかわらず、CKD患者を含む高齢者に頻繁に処方されています。

タムスロシンは主に腎臓を介して排泄され、約76%が未変化体で排泄されます。 タムスロシンの薬物動態研究では、低eGFRは、主に腎排泄の減少ではなく、タンパク質結合の変化を通じてタムスロシンの薬物動態を変化させることが示されています。 低eGFR患者では、α-1酸性糖タンパク質（a1-AGP）の増加により総血漿濃度が高くなりますが、遊離（活性）タムスロシンレベルは安定しており、薬理学的効果への影響は最小限であることが示唆されています。 UpToDateおよび製品モノグラフの現在の処方ガイドラインでは、クレアチニンクリアランス（CrCl）≥10 mL/分の患者におけるタムスロシンの用量調整は推奨されていません。 ただし、重度のCKD（CrCl＜10 mL/分）患者または血液透析患者におけるタムスロシンの薬物動態は十分に研究されていません。 高タンパク結合性および活性（遊離）型の腎排泄が最小限であることを考慮すると、用量調整は必要ないかもしれませんが、総血漿濃度の増加および有害作用（特に低血圧、めまい、失神）の可能性があるため、注意が推奨されます。 製品モノグラフによれば、まれではありますが、タムスロシンの重篤かつ潜在的に致命的な副作用には、重度のめまい、転倒、骨折、射精障害、持続的または疼痛を伴う勃起が含まれます。 症例報告および試験では、重度の低血圧、心血管イベント、せん妄などの他の有害事象も強調されています。 特に、CKD患者におけるタムスロシンの安全性に対処する明確なガイドラインは存在しません。

ハイスループット薬剤安全性計算アプローチを用いて、研究チームは以前、タムスロシン開始後の30日間における救急受診、入院、および死亡のリスク増加の可能性を特定しました。 腎機能が低下した高齢者において、高用量と低用量のタムスロシンを開始するリスクを理解することは、この集団における安全な処方と良好な転帰を導くために使用できます。

*目的*

進行性CKD（eGFR＜45 mL/分/1.73 m²、透析を受けていない、または腎移植歴がない）の高齢者において、外来設定で高用量（適応外用量：0.8 mg/日）と低用量（標準用量：0.4 mg/日）のタムスロシンを開始した場合、90日間の複合アウトカム（全原因入院、全原因救急受診、または全原因死亡）のリスクは高くなるか？

*研究デザインと設定*

研究チームは、カナダ・オンタリオ州の連結された行政医療データを用いた集団ベースの後ろ向きコホート研究を提案します。 オンタリオ州コホートが信頼性の高い推定値を生成するには規模が小さい場合、研究チームはアルバータ州の医療行政データを用いた分析を実施することで研究を拡大します。

オンタリオ州データはICES（ices.on.ca）から取得されます。 これは、政府資金による単一支払者医療システムの下で病院および医師サービスへの普遍的アクセスを持つオンタリオ州住民の、安全で暗号化された個人レベルデータを提供します。 この研究におけるデータの使用は、オンタリオ州個人健康情報保護法の第45条に基づいて許可されており、研究倫理審査委員会による審査を必要としません。 主要アウトカムを分析するために必要な情報は、ICESシステム内の特定のデータベースで利用可能です：全原因入院のデータはカナダ医療情報研究所退院要約データベース、救急受診は全国外来ケア報告システム、死亡は登録者データベースで利用可能です。

アルバータ州で研究を実施する場合、アルバータ州データはアルバータ腎臓病ネットワーク（AKDN）を通じてアクセスされます。 このデータセットは2021年頃までです。

研究チームは、アウトカム分析を実施する前に、研究プロトコルを公開登録し、研究説明、デザイン、統計分析を文書化します。 この研究の結果は、RECORD報告ガイドラインに従って報告されます。

*研究対象集団*

研究チームは、2008年1月1日から2024年12月1日までの期間にオンタリオ州薬剤給付（ODB）プログラムの下で外来薬局で新たに経口タムスロシンの処方を受けた、eGFR＜45 mL/分/1.73 m²の高齢男性（66歳以上、透析を受けていない、または腎移植歴がない）をすべて含みます。 処方の調剤日がインデックス日となり、一意のコホート登録を確保するために最初の適格な処方のみが含まれ、各個人はコホートに一度だけ登録されます。

*ベースライン特性*

健康記録、国勢調査ファイル、退院記録、検査データ、および医師請求データは、人口統計学的特性（年齢、性別、地方性、近隣収入五分位など）、併存疾患、および薬剤使用を含むベースライン変数を提供します。 ベースライン併存疾患および医療利用は、インデックス日から5年間および1年間の遡及期間を使用して評価されます。 ベースライン薬剤使用は、インデックス日の120日前以内に評価されます。

*統計分析計画*

ソフトウェア：

すべての統計分析は、SASソフトウェアバージョン9.4（SAS Institute, Cary, NC）を使用して実施されます。

記述統計：

カテゴリ変数は頻度と割合として報告され、連続変数は適切に、平均値と標準偏差（SD）または中央値と四分位範囲（IQR）として提示されます。 高用量群（0.8 mg/日、適応外）と低用量群（0.4 mg/日、標準用量）間のベースライン特性の差は、標準化差を使用して検討され、差≥10%が有意と見なされます。

比較群のバランス調整：

研究チームは、治療確率の逆数重み付け（IPTW）をプロペンシティスコアに適用し、タムスロシン使用の既知の指標を含むベースライン特性に基づいて、高用量群と低用量群間のベースライン特性をバランス調整します。

研究チームは、すべてのベースライン特性を使用してプロペンシティスコアを生成するために多変量ロジスティック回帰分析を実施します。 治療群における平均処理効果（ATT）重みが使用され、低用量群の患者には（プロペンシティスコア／[1－プロペンシティスコア]）として計算された重みが割り当てられます。 対照的に、高用量群の患者には重み1が与えられます。 この方法により、参照群（すなわち低用量群：タムスロシン0.4 mg/日、標準用量）の重み付け疑似サンプルが生成され、高用量群（タムスロシン0.8 mg/日、適応外）と同様の測定特性の分布を持ちます。 群間のベースライン特性は、重み付け前および重み付け後のサンプルにおける標準化差を使用して比較され、差が10%を超える場合に有意と見なされます。

回帰分析：

主要アウトカム複合指標（全原因入院、全原因救急部門受診、または全原因死亡）を評価するために、研究チームは修正ポアソン回帰分析を適用してリスク比（RR）と95%信頼区間（CI）を推定し、二項回帰を使用してリスク差（RD）と95% CIを推定します。これには重み付けコホートを使用し、低用量タムスロシン群（0.4 mg/日）を参照群とします。

二次分析：

研究チームは、すべての二次的および機序的アウトカムについて、多重比較調整なしで独立した検定を実施します。 各検定は独立して実施および報告されます。 ベストプラクティスに沿って、研究チームは主要アウトカムのP値を提示し、すべての二次的および機序的アウトカムを点推定値と95%信頼区間で報告し、それらを探索的分析として認識します。

追加分析：

研究チームは4つの追加分析を実施します。

1. 効果測定値修飾（EMM）：

   EMMについては、研究チームはコホートをすべてのeGFRレベルに拡大し、それらを3群に分類します：eGFR≥60、45～＜60、および＜45 mL/分/1.73 m²。 高用量群（0.8 mg/日）と低用量群（0.4 mg/日）のタムスロシン群間のベースライン特性は、すべての腎機能カテゴリーを組み合わせた標準化差、次に3つのeGFRカテゴリー（≥60、45～＜60、および＜45 mL/分/1.73 m²）それぞれ内で評価されます。

   高用量群と低用量群のタムスロシン群間のベースライン特性をさらにバランス調整するために、研究チームはIPTW法（上述）を、すべてのeGFRカテゴリーを組み合わせた場合および3つのeGFRカテゴリーそれぞれ内でのプロペンシティスコアに基づいて適用します。

   EMMは加法スケールおよび乗法スケールの両方で評価されます。

   • 加法交互作用については、研究チームは二項回帰（恒等リンク関数）を使用してリスク差を推定し、低用量群と高用量群のタムスロシン群およびeGFR層間の交互作用項を含めます。
   • 乗法交互作用については、研究チームは修正ポアソン回帰分析を使用してリスク比を推定し、低用量群と高用量群のタムスロシン群およびeGFR層間の交互作用項を含めます。
2. 研究チームは、主要アウトカムの事前指定されたサブグループ分析を、2020年以前（ハイスループット計算と重複）（2008年1月1日～2020年3月1日）と2020年以降（ハイスループット計算と重複しない）（2020年3月2日～2024年12月1日）で層別化して実施します。 研究チームは、高用量対低用量タムスロシンと主要アウトカムとの関連が、2つの期間カテゴリー（ハイスループット計算の終了日以前の期間、およびハイスループット計算の終了日以降の期間）で異なる（修飾される）かどうかを検討します。
3. タムスロシンの新規使用者のコホートにおいて、研究チームは、進行性CKD（eGFR＜45 mL/分/1.73 m²）の高齢患者において、外来設定で高用量（適応外用量：0.8 mg/日）を開始した患者と低用量（標準用量：0.4 mg/日）のタムスロシンを服用している患者の間で、非使用者と比較した毒性リスクを比較します。 研究チームは主要研究アウトカムを適用し、同じベースライン特性を利用し、主要分析で使用された統計分析方法を採用します。
4. 研究チームは、E値分析を実施して、観察された関連を排除するために、未測定交絡因子が処方薬と関心アウトカムの両方と持つ必要のある最小の関連強度を（測定された共変量を調整しながら）決定します。

*オンタリオ州とアルバータ州からのアウトカム結果の結合*

このアプローチは、アルバータ州で分析を実施する場合にのみ使用されます。

プライバシー保護方法：

研究チームは、Shu et al.（2025）によって説明されているプライバシー制約のため個々のデータを共有できない多施設研究におけるリスク比を推定するための、プライバシー保護を考慮したCoxベースのアプローチを使用する計画です。 提案された方法は、各州から研究チームへの要約レベルの出力の単一転送のみを必要とします。 これは、結合された個々のデータからの対応する対数二項回帰と同一の結果を生成します。 この方法は、生存アウトカムに対するリスクセット表アプローチを適応し、層別化された州固有のベースラインリスクを仮定し、プロペンシティスコアマッチングや重み付けなどの交絡緩和策を各州で個別に実施できるようにすることで開発されました。 各州は、個々のデータを使用してこれらの要約表を独立して計算します。 アルバータ州で生成された要約レベルのリスクセット表は、調整サイトのアナリストへの単一データ転送で共有され、結合されたリスク比と95%信頼区間を推定するために使用されます。 これにより、データプライバシーを維持し規制遵守を順守しながら、堅牢で一貫した分析が可能になります。 個人の識別可能性を最小化するためのプライバシー規制に準拠するため、すべての原稿において、5人以下の参加者の場合、個人数は抑制されます（≤5として報告）。 すべてのチームメンバーは、必要なデータ機密性およびデータ使用契約に署名します。