Tamsulosin och risken för allvarliga biverkningar

*Sammanfattning*

Bakgrund:

Tamsulosin, en alfa-1a-adrenerg receptorblockerare, används huvudsakligen för att behandla godartad prostataförstoring (BPH). Trots dess betydande renala eliminering finns inga tydliga säkerhetsriktlinjer för dess användning hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD), vilket väcker viktiga säkerhetsfrågor. Genom att använda en ny högtgenomströmningsmetod med hjälp av Ontarios hälso- och sjukvårdsdatabaser identifierade forskarna en ökad risk för ogynnsamma utfall hos patienter med avancerad CKD (en eGFR <45 mL/min/1.73 m² som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som nyligen ordinerats tamsulosin jämfört med en liknande kohort av icke-användare.

För att validera dessa resultat planerar forskarna att genomföra en populationsbaserad kohortstudie bland äldre vuxna i Ontario, Kanada, där risken för allvarliga biverkningar jämförs mellan de som inleder en högre dos jämfört med en lägre dos tamsulosin i öppenvårdsmiljö.

Metoder: Studien kommer att inkludera äldre vuxna (≥ 66 år) med eGFR <45 mL/min/1.73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som fått ett nytt öppenvårdsrecept för oral tamsulosin. I Ontario kommer urvalet att samlas från 1 januari 2008 till 1 december 2024. Receptdatumet blir indexdatumet (start för kohortuppföljning). Äldre vuxna som inleder behandling med tamsulosin kommer att delas in i två grupper baserat på deras dosering: hög dos (0,8 mg/dag, off-label) och låg dos (0,4 mg/dag, standarddos). Propensity score-viktning kommer att användas för att säkerställa att båda grupperna är välbalanserade med avseende på en omfattande uppsättning uppmätta baslinjekarakteristika.

Patientutfall kommer att vara en 90-dagars sammansättning av sjukhusvistelse av vilken orsak som helst, akutmottagningsbesök eller dödlighet.

*Bakgrund*

Tamsulosin, en selektiv alfa-1-adrenerg receptorantagonist som används i stor utsträckning för BPH, ordineras ofta till äldre vuxna, inklusive de med CKD, trots begränsade säkerhetsdata i denna population. Tamsulosin elimineras huvudsakligen via njurarna, med cirka 76% utsöndrat oförändrat. Farmakokinetiska studier på tamsulosin har visat att låg eGFR förändrar tamsulosins farmakokinetik främst genom förändringar i proteinbindning snarare än minskad renal utsöndring. Hos patienter med låg eGFR ledde ökade nivåer av alfa-1-syraglykoprotein (a1-AGP) till högre totala plasmakoncentrationer, men obundna (aktiva) tamsulosinnivåer förblev stabila, vilket tyder på minimal inverkan på farmakologiska effekter. Nuvarande ordinationsriktlinjer från UpToDate och produktmonografin rekommenderar ingen dosjustering för tamsulosin hos patienter med kreatininclearance (CrCl) ≥10 mL/min. Dock har tamsulosins farmakokinetik inte studerats grundligt för patienter med svår CKD (CrCl <10 mL/min) eller de som genomgår hemodialys. Med tanke på dess höga proteinbindning och minimal renal utsöndring av den aktiva (obundna) formen kan dosjusteringar inte vara nödvändiga, men försiktighet rekommenderas på grund av ökade totala plasmakoncentrationer och risk för biverkningar, särskilt hypotoni, yrsel, synkope. Enligt produktmonografin, även om sällsynta, inkluderar några allvarliga och potentiellt dödliga biverkningar av tamsulosin svår yrsel, fall, frakturer, ejakulationsproblem och förlängda eller smärtsamma erektioner. Fallrapporter och prövningar lyfter också fram andra ogynnsamma händelser som svår hypotoni, kardiovaskulära händelser och delirium. Anmärkningsvärt är att det inte finns några tydliga riktlinjer som adresserar säkerheten för tamsulosin hos patienter med CKD.

Genom att använda en högtgenomströmningsberäkningsmetod för läkemedelssäkerhet identifierade forskare tidigare en potentiell 30-dagars ökad risk för akutbesök, sjukhusvistelser och dödlighet efter att ha inlett tamsulosin. Att förstå riskerna med att inleda högre jämfört med lägre doser av tamsulosin hos äldre vuxna med låg njurfunktion kan användas för att vägleda säker ordination och bättre utfall i denna population.

*Mål*

Finns det en högre 90-dagarsrisk för ett sammansatt utfall av sjukhusvistelse av vilken orsak som helst eller akutbesök av vilken orsak som helst eller dödlighet av vilken orsak som helst bland äldre vuxna med avancerad CKD (en eGFR <45 mL/min per 1.73 m² som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som inleder en högre dos (off-label dos: 0,8 mg/dag) jämfört med lägre dos (standarddos: 0,4 mg/dag) av tamsulosin i öppenvårdsmiljö?

*Studiedesign och miljö*

Forskarna föreslår en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie med länkade administrativa hälso- och sjukvårdsdata från Ontario, Kanada. Om Ontariokohorten är liten för att generera tillförlitliga skattningar kommer forskarna att utöka studien genom att utföra en analys med hjälp av Albertas hälso- och sjukvårdsadministrativa data. Ontariodata kommer att hämtas från ICES (ices.on.ca). Det erbjuder säkra, krypterade data på individnivå för Ontario-bor, alla med universell tillgång till sjukhus- och läkartjänster under ett statligt finansierat, enskild betalare-hälso- och sjukvårdssystem. Användningen av data i denna studie är auktoriserad enligt avsnitt 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, vilket inte kräver granskning av en forskningsetikkommitté. Informationen som behövs för att analysera primära utfall finns tillgänglig i specifika databaser inom ICES-systemet: data om sjukhusvistelser av vilken orsak som helst finns i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akutbesök i National Ambulatory Care Reporting System och dödlighet i Registered Persons Database.

Om vi fortsätter med att genomföra studien i Alberta kommer Albertadata att nås via Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Denna dataset slutar ~ 2021.

Forskarna registrerar offentligt vår studieprotokoll och dokumenterar studiebeskrivning, design och statistisk analys innan utförandet av utfallsanalyser. Resultaten av denna studie kommer att rapporteras i enlighet med RECORD-rapporteringsriktlinjer.

*Studiepopulation*

Forskarna kommer att inkludera alla äldre män (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1.73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som fick ett nytt öppenvårdsrecept för oral tamsulosin på ett öppenvårdsapotek under Ontario Drug Benefit (ODB)-programmet från 1 januari 2008 till 1 december 2024. Utlämningsdatumet för receptet kommer att fungera som indexdatum, och endast det första berättigade receptet kommer att inkluderas för att säkerställa unikt kohortinträde, och varje individ kan bara gå in i kohorten en gång.

*Baslinjekarakteristika*

Hälsojournaler, folkräkningsfiler, sjukhusutskrivningsregister, laboratoriedata och läkaranspråk kommer att tillhandahålla baslinjevariabler, inklusive demografiska egenskaper (som ålder, kön, landsbygd, grannskapsinkomstkvintil), komorbiditeter och läkemedelsanvändning. Baslinjekomorbiditeter och hälso- och sjukvårdsutnyttjande kommer att bedömas med hjälp av 5-års- och 1-års-tillbakablickperioder från indexdatumet. Baslinjeläkemedelsanvändning kommer att bedömas inom 120 dagar före indexdatumet.

*Statistisk analysplan*

Mjukvara:

Alla statistiska analyser kommer att genomföras med SAS-programvara version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beskrivande statistik:

Kategoriska variabler kommer att rapporteras som frekvenser och proportioner, medan kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärden med standardavvikelser (SD) eller medianer med interkvartilavstånd (IQR), efter behov. Skillnader i baslinjekarakteristika mellan högdosgruppen (0,8 mg/dag, off-label) och lågdosgruppen (0,4 mg/dag, standarddos) kommer att undersökas med hjälp av standardiserade skillnader, med skillnader ≥10% anses meningsfulla.

Balansering av jämförelsegrupp:

Forskarna kommer att använda invers sannolikhet för behandlingsviktning på propensity score för att balansera baslinjekarakteristika mellan högdos- och lågdosgrupperna baserat på deras baslinjekarakteristika, inklusive kända indikatorer för tamsulosinanvändning.

Forskarna kommer att genomföra multivariabla logistiska regressionsanalyser för att generera propensity scores med alla baslinjekarakteristika. Genomsnittlig behandlingseffekt hos de behandlade (ATT)-vikter kommer att användas, där patienter i lågdosgruppen kommer att tilldelas vikter beräknade som (propensity score / [1 - propensity score]). Däremot kommer patienter i högdosgruppen att få en vikt på 1. Denna metod kommer att producera en viktad pseudourval av patienter i referensgruppen (dvs. låg dos: tamsulosin 0,4 mg/dag, standarddos) med en liknande fördelning av uppmätta egenskaper som högdosgruppen (tamsulosin 0,8 mg/dag, off-label). Baslinjekarakteristika mellan grupper kommer att jämföras med hjälp av standardiserade skillnader i oviktade och viktade urval, med skillnader som överstiger 10% anses meningsfulla.

Regressionsanalys:

För att utvärdera primära utfallssammansättningsmåttet av sjukhusvistelse av vilken orsak som helst eller akutmottagningsbesök av vilken orsak som helst eller dödlighet av vilken orsak som helst kommer forskarna att tillämpa en modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoten (RR) med 95% konfidensintervall (CI) och en binomial regression för att uppskatta riskdifferensen (RD) med 95% CI med den viktade kohorten, med lågdos tamsulosin (0,4 mg/dag)-gruppen som referens.

Sekundär analys:

Forskarna kommer att genomföra oberoende testning för alla sekundära och mekanistiska utfall utan att justera för multipla jämförelser. Varje test kommer att utföras och rapporteras oberoende. I linje med bästa praxis kommer forskarna att presentera P-värdet för primära utfallet och rapportera alla sekundära och mekanistiska utfall med punktskattningar med 95% konfidensintervall, och erkänna dem som explorativa analyser.

Ytterligare analys:

Forskarna kommer att genomföra fyra ytterligare analyser.

1. Effektmåttmodifiering (EMM):

   För EMM kommer forskarna att utöka vår kohort till alla eGFR-nivåer och kategorisera dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1.73 m². Baslinjekarakteristika mellan högdos- (0,8 mg/dag) och lågdos- (0,4 mg/dag) tamsulosingrupper kommer att bedömas med hjälp av standardiserade skillnader för alla njurfunktionskategorier kombinerade och sedan inom var och en av tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1.73 m²).

   För att ytterligare balansera baslinjekarakteristika mellan högdos- och lågdos tamsulosingrupper kommer forskarna att tillämpa IPTW-metoden (beskriven ovan), baserat på propensity scores för alla eGFR-kategorier kombinerade och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna.

   EMM kommer att bedömas på både additiva och multiplikativa skalor.

   • För additiv interaktion kommer forskarna att använda binomial regression med en identitetslänk för att uppskatta riskdifferenser, inklusive en interaktionsterm mellan lågdos- och högdos tamsulosingrupper och eGFR-strata.
   • För multiplikativ interaktion kommer forskarna att använda modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoter, inklusive en interaktionsterm mellan lågdos- och högdos tamsulosingrupper och eGFR-strata.
2. Forskarna kommer att genomföra en förutbestämd undergruppsanalys av primära utfallet stratifierad efter före 2020 (som överlappar med högtgenomströmningsberäkning) (1 januari 2008 till 1 mars 2020) och efter 2020 (som inte överlappar med högtgenomströmningsberäkning) (2 mars 2020 till 1 december 2024). Forskarna kommer att undersöka om associationen mellan högre dos jämfört med lägre dos tamsulosin och primära utfallet är annorlunda (modifierad) i 2 periodkategorier (perioden före slutdatumet för högtgenomströmningsberäkning och perioden efter slutdatumet för högtgenomströmningsberäkning).
3. I en kohort av nya användare av tamsulosin kommer forskarna att jämföra risken för toxicitet mellan de som inleder en högre dos (off-label dos: 0,8 mg/dag) och de på en lägre dos (standarddos: 0,4 mg/dag) av tamsulosin i öppenvårdsmiljö, jämfört med icke-användare, specifikt hos äldre vuxna patienter med avancerad CKD (eGFR <45 mL/min per 1.73 m²). Forskarna kommer att tillämpa primära studieutfall, använda samma baslinjekarakteristika och använda de statistiska analysmetoder som används i primära analysen.
4. Forskarna kommer att utföra E-värdeanalyser för att bestämma den minsta associationsstyrka en omätt förväxlingsfaktor skulle behöva med både receptbelagt läkemedel och intresseutfall (medan man justerar för uppmätta kovariater) för att eliminera den observerade associationen.

*Kombinera utfallsresultat från Ontario och Alberta*

Detta tillvägagångssätt kommer endast att användas om vi fortsätter med att genomföra analysen i Alberta.

Integritetsskyddsmetoder:

Forskarna planerar att använda en integritetsskyddande Cox-baserad metod för att uppskatta riskkvoter för flerplatsstudier där data på individnivå inte kan delas på grund av integritetsbegränsningar som beskrivs av Shu et al. (2025). Den föreslagna metoden kräver endast en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins till forskningsteamet. Den producerar resultat identiska med de från en motsvarande log-binomial regression med kombinerade data på individnivå. Metoden utvecklades genom att anpassa riskuppsättningstabellmetoden för överlevnadsutfall, antagande stratifierade provinsspecifika baslinjerisker och tillåta förväxlingsmildrande strategier som propensity score-matchning eller viktning att göras individuellt i varje provins. Varje provins kommer oberoende att beräkna dessa sammanfattningstabeller med sina data på individnivå. Sammanfattningsnivåriskuppsättningstabeller genererade i Alberta kommer att delas i en enda dataöverföring till koordinerande plats analytiker där de kommer att användas för att uppskatta de kombinerade riskkvoterna och 95% konfidensintervall. Detta kommer att möjliggöra en robust och konsekvent analys samtidigt som dataintegriteten bevaras och efterlevnad av regelverk upprätthålls. För att följa integritetsföreskrifter för att minimera risken för identifiering av någon individ kommer i alla manuskript antalet individer att undertryckas i fallet med 5 eller färre deltagare (rapporteras som ≤5). Alla teammedlemmar kommer att underteckna eventuella nödvändiga datakonfidentialitets- och dataanvändningsavtal.