Тамсулозин и риск серьезных побочных эффектов

*Резюме*

Предпосылки:

Тамсулозин, блокатор альфа-1a адренергических рецепторов, в основном используется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Несмотря на его значительное почечное выведение, отсутствуют четкие рекомендации по безопасности его применения у пациентов с ХБП, что вызывает серьезные опасения относительно безопасности. Используя новый высокопроизводительный подход с использованием баз данных здравоохранения Онтарио, исследователи выявили повышенный риск неблагоприятных исходов у пациентов с прогрессирующей ХБП (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², но не находящихся на диализе или не имеющих истории трансплантации почки), которым впервые был назначен тамсулозин, по сравнению с аналогичной когортой не принимавших его.

Чтобы подтвердить эти данные, исследователи планируют провести популяционное когортное исследование среди пожилых людей в Онтарио, Канада, сравнивая риск серьезных нежелательных явлений у тех, кто начинает прием более высокой дозы тамсулозина, по сравнению с более низкой дозой в амбулаторных условиях.

Методы: В исследование будут включены пожилые люди (≥ 66 лет) с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (не находящиеся на диализе или не имеющие истории трансплантации почки), которым был выписан новый амбулаторный рецепт на пероральный тамсулозин. В Онтарио выборка будет набираться с 1 января 2008 года по 1 декабря 2024 года. Дата выписки рецепта будет считаться индексной датой (начало наблюдения за когортой). Пожилые люди, начинающие лечение тамсулозином, будут разделены на две группы в зависимости от дозировки: высокая доза (0,8 мг/сут, вне инструкции) и низкая доза (0,4 мг/сут, стандартная доза). Для обеспечения сбалансированности обеих групп по комплексному набору измеряемых исходных характеристик будет использовано взвешивание по склонности.

Исходом для пациента будет 90-дневный комбинированный показатель, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность.

*Предпосылки*

Тамсулозин, селективный антагонист альфа-1 адренергических рецепторов, широко применяемый при ДГПЖ, часто назначается пожилым людям, включая пациентов с ХБП, несмотря на ограниченные данные о безопасности в этой популяции.

Тамсулозин в основном выводится через почки, при этом примерно 76% выводится в неизмененном виде. Фармакокинетические исследования тамсулозина показали, что низкая рСКФ изменяет фармакокинетику тамсулозина в основном за счет изменений связывания с белками, а не за счет снижения почечной экскреции. У пациентов с низкой рСКФ повышенные уровни альфа-1-кислого гликопротеина (а1-АГП) приводили к более высоким общим концентрациям в плазме, но уровни несвязанного (активного) тамсулозина оставались стабильными, что свидетельствует о минимальном влиянии на фармакологические эффекты. Текущие рекомендации по назначению из UpToDate и монографии препарата не рекомендуют корректировать дозу тамсулозина у пациентов с клиренсом креатинина (КК) ≥10 мл/мин. Однако у пациентов с тяжелой ХБП (КК <10 мл/мин) или находящихся на гемодиализе фармакокинетика тамсулозина не была тщательно изучена. Учитывая его высокое связывание с белками и минимальную почечную экскрецию активной (несвязанной) формы, коррекция дозы может не потребоваться, но рекомендуется соблюдать осторожность из-за повышенных общих концентраций в плазме и возможности нежелательных эффектов, особенно гипотензии, головокружения, обморока. Согласно монографии препарата, хотя и редко, к некоторым серьезным и потенциально смертельным побочным эффектам тамсулозина относятся сильное головокружение, падения, переломы, проблемы с эякуляцией и длительная или болезненная эрекция. В отчетах о случаях и клинических испытаниях также отмечаются другие нежелательные явления, такие как тяжелая гипотензия, сердечно-сосудистые события и делирий. Примечательно, что не существует четких рекомендаций, касающихся безопасности тамсулозина у пациентов с ХБП.

Используя высокопроизводительный вычислительный подход для оценки безопасности лекарств, исследователи ранее выявили потенциальное 30-дневное увеличение риска обращений в скорую помощь, госпитализаций и смертности после начала приема тамсулозина. Понимание рисков начала приема более высоких доз тамсулозина по сравнению с более низкими у пожилых людей с низкой функцией почек может быть использовано для руководства безопасным назначением и улучшения исходов в этой популяции.

*Цели*

Существует ли более высокий 90-дневный риск комбинированного исхода, включающего госпитализации по любой причине, обращения в скорую помощь по любой причине или смертность по любой причине, среди пожилых людей с прогрессирующей ХБП (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м², но не находящихся на диализе или не имеющих истории трансплантации почки), которые начинают прием более высокой дозы (доза вне инструкции: 0,8 мг/сут) по сравнению с более низкой дозой (стандартная доза: 0,4 мг/сут) тамсулозина в амбулаторных условиях?

*Дизайн исследования и условия*

Исследователи предлагают популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио, Канада. Если когорта в Онтарио окажется слишком мала для получения надежных оценок, исследователи дополнят исследование, проведя анализ с использованием административных данных о здоровье Альберты.

Данные Онтарио будут получены из ICES (ices.on.ca). Он предоставляет защищенные, зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии с разделом 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, который не требует рассмотрения комитетом по этике исследований. Информация, необходимая для анализа первичных исходов, доступна в определенных базах данных в системе ICES: данные о госпитализациях по любой причине доступны в Базе данных выписок Канадского института информации о здравоохранении, данные о посещениях скорой помощи — в Национальной системе отчетности по амбулаторной помощи, а данные о смертности — в Реестре зарегистрированных лиц.

Если мы продолжим проведение исследования в Альберте, доступ к данным Альберты будет осуществляться через Сеть по заболеваниям почек Альберты (AKDN). Этот набор данных завершается примерно в 2021 году.

Исследователи публично регистрируют протокол нашего исследования и документируют описание, дизайн и статистический анализ исследования до проведения анализа исходов. Результаты этого исследования будут представлены в соответствии с рекомендациями по отчетности RECORD.

*Исследуемая популяция*

Исследователи включат всех пожилых мужчин (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м² (не находящихся на диализе или не имеющих истории трансплантации почки), которые получили новый амбулаторный рецепт на пероральный тамсулозин в амбулаторной аптеке по программе Ontario Drug Benefit (ODB) с 1 января 2008 года по 1 декабря 2024 года. Дата выдачи рецепта будет служить индексной датой, и будет включен только первый подходящий рецепт, чтобы обеспечить уникальный вход в когорту, и каждый человек может войти в когорту только один раз.

*Исходные характеристики*

Медицинские записи, данные переписи, записи о выписке из больницы, лабораторные данные и заявки врачей предоставят исходные переменные, включая демографические характеристики (такие как возраст, пол, сельская местность, квинтиль дохода района), сопутствующие заболевания и использование лекарств. Исходные сопутствующие заболевания и использование медицинской помощи будут оцениваться с использованием 5-летнего и 1-летнего периодов обратного просмотра от индексной даты. Исходное использование лекарств будет оцениваться в течение 120 дней до индексной даты.

*План статистического анализа*

Программное обеспечение:

Все статистические анализы будут проводиться с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина).

Описательная статистика:

Категориальные переменные будут представлены в виде частот и пропорций, а непрерывные переменные — в виде средних значений со стандартными отклонениями (SD) или медиан с межквартильными диапазонами (IQR), в зависимости от ситуации. Различия в исходных характеристиках между группами высокой дозы (0,8 мг/сут, вне инструкции) и низкой дозы (0,4 мг/сут, стандартная доза) будут исследованы с использованием стандартизированных разностей, при этом различия ≥10% будут считаться значимыми.

Балансировка сравнительной группы:

Исследователи будут использовать взвешивание по обратной вероятности лечения на основе балла склонности для балансировки исходных характеристик между группами высокой и низкой дозы на основе их исходных характеристик, включая известные индикаторы использования тамсулозина.

Исследователи проведут многомерный логистический регрессионный анализ для генерации баллов склонности с использованием всех исходных характеристик. Будут использованы веса среднего эффекта лечения у леченных (ATT), где пациентам в группе низкой дозы будут назначены веса, рассчитанные как (балл склонности / [1 - балл склонности]). В то же время пациенты в группе высокой дозы получат вес 1. Этот метод создаст взвешенную псевдовыборку пациентов в референтной группе (т.е. низкая доза: тамсулозин 0,4 мг/сут, стандартная доза) с аналогичным распределением измеренных характеристик, как в группе высокой дозы (тамсулозин 0,8 мг/сут, вне инструкции). Исходные характеристики между группами будут сравниваться с использованием стандартизированных разностей во взвешенных и невзвешенных выборках, при этом различия, превышающие 10%, будут считаться значимыми.

Регрессионный анализ:

Для оценки первичного исхода — комбинированного показателя госпитализации по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертности по любой причине — исследователи применят модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношения рисков (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) и биномиальную регрессию для оценки разницы рисков (РР) с 95% ДИ с использованием взвешенной когорты, где группа низкой дозы тамсулозина (0,4 мг/сут) будет выступать в качестве референтной.

Вторичный анализ:

Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных и механистических исходов без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет выполнен и представлен независимо. В соответствии с лучшими практиками, исследователи представят P-значение для первичного исхода и представят все вторичные и механистические исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами, признавая их как разведочные анализы.

Дополнительный анализ:

Исследователи проведут четыре дополнительных анализа.

1. Модификация меры эффекта (ММЭ):

   Для ММЭ исследователи расширят нашу когорту до всех уровней рСКФ и разделят их на три группы: рСКФ ≥60, 45–<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между группами высокой дозы (0,8 мг/сут) и низкой дозы (0,4 мг/сут) тамсулозина будут оценены с использованием стандартизированных разностей для всех категорий функции почек вместе, а затем внутри каждой из трех категорий рСКФ (≥60, 45–<60 и <45 мл/мин/1,73 м²).

   Для дальнейшей балансировки исходных характеристик между группами высокой и низкой дозы тамсулозина исследователи применят метод IPTW (описанный выше) на основе баллов склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой из трех категорий рСКФ.

   ММЭ будет оценена как по аддитивной, так и по мультипликативной шкалам.

   • Для аддитивного взаимодействия исследователи используют биномиальную регрессию с тождественной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между группами низкой и высокой дозы тамсулозина и стратами рСКФ.
   • Для мультипликативного взаимодействия исследователи используют модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношений рисков, включая член взаимодействия между группами низкой и высокой дозы тамсулозина и стратами рСКФ.
2. Исследователи проведут заранее запланированный анализ подгрупп первичного исхода, стратифицированный по периоду до 2020 года (который перекрывается с высокопроизводительными вычислениями) (с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года) и после 2020 года (который не перекрывается с высокопроизводительными вычислениями) (со 2 марта 2020 года по 1 декабря 2024 года). Исследователи изучат, отличается ли (модифицируется) связь между более высокой дозой тамсулозина по сравнению с более низкой дозой и первичным исходом в 2 категориях периодов (период до даты окончания высокопроизводительных вычислений и период после даты окончания высокопроизводительных вычислений).
3. В когорте новых пользователей тамсулозина исследователи сравнят риск токсичности между теми, кто начинает прием более высокой дозы (доза вне инструкции: 0,8 мг/сут), и теми, кто принимает более низкую дозу (стандартная доза: 0,4 мг/сут) тамсулозина в амбулаторных условиях, по сравнению с не принимающими, в частности, у пожилых пациентов с прогрессирующей ХБП (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м²). Исследователи применят первичные исходы исследования, используют те же исходные характеристики и методы статистического анализа, которые использовались в первичном анализе.
4. Исследователи проведут анализ E-значений, чтобы определить минимальную силу связи, которую неизмеренный искажающий фактор должен иметь как с назначаемым препаратом, так и с интересующим исходом (при поправке на измеренные ковариаты), чтобы устранить наблюдаемую связь.

*Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты*

Этот подход будет использоваться только в том случае, если мы продолжим проведение анализа в Альберте.

Методы защиты конфиденциальности:

Исследователи планируют использовать подход, основанный на модели Кокса и сохраняющий конфиденциальность, для оценки отношений рисков в многоцентровых исследованиях, где данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы из-за ограничений конфиденциальности, описанных Shu et al. (2025). Предлагаемый метод требует только однократной передачи сводных результатов из каждой провинции исследовательской группе. Он дает результаты, идентичные результатам соответствующей лог-биномиальной регрессии с объединенными данными на индивидуальном уровне. Метод был разработан путем адаптации подхода таблицы рисков для исходов выживаемости, предполагая стратифицированные провинциальные исходные риски и позволяя применять стратегии снижения искажения, такие как сопоставление или взвешивание по склонности, индивидуально в каждой провинции. Каждая провинция независимо рассчитает эти сводные таблицы, используя свои данные на индивидуальном уровне. Сводные таблицы рисков, сгенерированные в Альберте, будут переданы в ходе однократной передачи данных аналитику координирующего центра, где они будут использованы для оценки объединенных отношений рисков и 95% доверительных интервалов. Это позволит провести надежный и последовательный анализ, сохраняя конфиденциальность данных и соблюдая нормативные требования. Чтобы соответствовать правилам конфиденциальности для минимизации возможности идентификации любого лица, во всех рукописях количество лиц подавляется в случае 5 или менее участников (указывается как ≤5). Все члены команды подпишут необходимые соглашения о конфиденциальности данных и использовании данных.