Tamsulosin og risikoen for alvorlige bivirkninger

*Sammendrag*

Bakgrunn:

Tamsulosin, en alfa-1a-adrenerge reseptorblokker, primært brukt til behandling av godartet prostatahyperplasi (BPH). Til tross for betydelig renal eliminering, finnes det ingen klare sikkerhetsretningslinjer for bruk hos pasienter med CKD, noe som reiser viktige sikkerhetsbekymringer. Ved hjelp av en ny høygjennomstrømningsmetode ved bruk av helsedatabaser i Ontario, identifiserte forskerne en økt risiko for uønskede utfall hos pasienter med avansert CKD (en eGFR <45 mL/min/1.73 m², men som ikke mottar dialyse eller har historikk med nyretransplantasjon) som nylig fikk foreskrevet tamsulosin, sammenlignet med en tilsvarende kohort av ikke-brukere.

For å validere disse funnene, planlegger forskerne å gjennomføre en populasjonsbasert kohortstudie blant eldre voksne i Ontario, Canada, for å sammenligne risikoen for alvorlige bivirkninger blant de som starter med en høyere dose versus en lavere dose tamsulosin i poliklinisk setting.

Metoder: Studien vil inkludere eldre voksne (≥ 66 år) med eGFR <45 mL/min/1.73 m² (som ikke mottar dialyse eller har historikk med nyretransplantasjon) som fikk utlevert en ny poliklinisk resept på oral tamsulosin. I Ontario vil utvalget samles fra 1. januar 2008 til 1. desember 2024. Reseptdatoen vil være indeksdatoen (start på kohortoppfølging). Eldre voksne som starter behandling med tamsulosin vil bli delt inn i to grupper basert på dosering: høy dose (0,8 mg/dag, off-label) og lav dose (0,4 mg/dag, standarddose). Propensity score-vektlegging vil bli brukt for å sikre at begge grupper er godt balanserte på et omfattende sett av målte basislinjekarakteristikker.

Pasientutfall vil være en 90-dagers sammensetning av innleggelse av hvilken som helst årsak, besøk på akuttmottak eller dødelighet.

*Bakgrunn*

Tamsulosin, en selektiv alfa-1-adrenerge reseptorantagonist som er mye brukt for BPH, foreskrives ofte til eldre voksne, inkludert de med CKD, til tross for begrenset sikkerhetsdata i denne populasjonen. Tamsulosin elimineres primært gjennom nyrene, med omtrent 76 % utskilt uforandret. Farmakokinetiske studier på tamsulosin viste at lav eGFR endrer farmakokinetikken til tamsulosin primært gjennom endringer i proteinbinding snarere enn redusert renal ekskresjon. Hos pasienter med lav eGFR førte økte nivåer av alfa-1-syre glykoprotein (a1-AGP) til høyere totale plasmakonsentrasjoner, men ubundne (aktive) tamsulosinnivåer forble stabile, noe som tyder på minimal påvirkning på farmakologiske effekter. Gjeldende foreskrivningsretningslinjer fra UpToDate og produktmonograf anbefaler ingen dosejustering for tamsulosin hos pasienter med kreatininclearance (CrCl) ≥10 mL/min. Imidlertid har tamsulosin-farmakokinetikken ikke blitt grundig studert for pasienter med alvorlig CKD (CrCl <10 mL/min) eller de som er på hemodialyse. Gitt dens høye proteinbinding og minimal renal ekskresjon av den aktive (ubundne) formen, kan dosejusteringer ikke være nødvendige, men forsiktighet anbefales på grunn av økte totale plasmakonsentrasjoner og potensial for bivirkninger, spesielt hypotensjon, svimmelhet, synkope. Ifølge produktmonografen, selv om sjeldne, inkluderer noen alvorlige og potensielt dødelige bivirkninger av tamsulosin alvorlig svimmelhet, fall, brudd, ejakulasjonsproblemer og langvarig eller smertefull ereksjon. Case-rapporter og forsøk fremhever også andre uønskede hendelser som alvorlig hypotensjon, kardiovaskulære hendelser og delirium. Det er bemerkelsesverdig at det ikke finnes klare retningslinjer som adresserer sikkerheten til tamsulosin hos pasienter med CKD.

Ved hjelp av en høygjennomstrømningsberegningsmetode for legemiddelsikkerhet identifiserte forskerne tidligere en potensiell 30-dagers økt risiko for akuttmottaksbesøk, innleggelser og dødelighet etter å ha startet tamsulosin. Forståelse av risikoene ved å starte høyere versus lavere doser av tamsulosin hos eldre voksne med lav nyrefunksjon kan brukes til å veilede trygg foreskrivning og bedre utfall i denne populasjonen.

*Mål*

Er det en høyere 90-dagers risiko for et sammensatt utfall av innleggelser av hvilken som helst årsak eller akuttmottaksbesøk av hvilken som helst årsak eller dødelighet av hvilken som helst årsak blant eldre voksne med avansert CKD (en eGFR <45 mL/min per 1,73 m², men som ikke mottar dialyse eller har historikk med nyretransplantasjon) som starter en høyere dose (off-label dose: 0,8 mg/dag) versus lavere dose (standarddose: 0,4 mg/dag) tamsulosin i poliklinisk setting?

*Studiedesign og setting*

Forskerne foreslår en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie ved bruk av koblede administrative helsedata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten er liten til å generere pålitelige estimater, vil forskerne utvide studien ved å utføre en analyse ved bruk av Albertas administrative helsedata.

Ontariodata vil bli hentet fra ICES (ices.on.ca). Den tilbyr sikre, krypterte data på individuelt nivå for innbyggere i Ontario, alle med universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et offentlig finansiert, enkeltbetaler helsevesen. Bruken av data i denne studien er autorisert under seksjon 45 av Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av en forskningsetisk komité. Informasjonen som trengs for å analysere primærutfallene er tilgjengelig i spesifikke databaser i ICES-systemet: data om innleggelser av hvilken som helst årsak er tilgjengelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akuttmottaksbesøk i National Ambulatory Care Reporting System, og dødelighet i Registered Persons Database.

Hvis vi fortsetter med å gjennomføre studien i Alberta, vil Albertadata bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Dette datasettet slutter ca. 2021.

Forskerne registrerer offentlig vår studieprotokoll og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analysen før vi utfører utfallsanalyser. Resultatene av denne studien vil bli rapportert i samsvar med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulasjon*

Forskerne vil inkludere alle eldre menn (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har historikk med nyretransplantasjon) som mottok en ny poliklinisk resept på oral tamsulosin på et poliklinisk apotek under Ontario Drug Benefit (ODB)-programmet fra 1. januar 2008 til 1. desember 2024. Utleveringsdatoen for resepten vil tjene som indeksdato, og kun den første kvalifiserte resepten vil bli inkludert for å sikre unik kohortinntreden, og hver enkelt kan bare komme inn i kohorten én gang.

*Basislinjekarakteristikker*

Helsejournaler, folketellingsfiler, sykehusutskrivningsjournaler, laboratoriedata og legekrav vil gi basislinjevariabler, inkludert demografiske egenskaper (som alder, kjønn, ruralitet, nabolagsinntektskvintil), komorbiditeter og medisinbruk. Basislinjekomorbiditeter og helsetjenestebruk vil bli vurdert ved bruk av 5-års og 1-års tilbakeblikkperioder fra indeksdatoen. Basislinjemedisinbruk vil bli vurdert innen 120 dager før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan*

Programvare:

Alle statistiske analyser vil bli utført ved bruk av SAS-programvare versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beskrivende statistikk:

Kategoriske variabler vil bli rapportert som frekvenser og proporsjoner, mens kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter behov. Forskjeller i basislinjekarakteristikker mellom høy dose (0,8 mg/dag, off-label) og lav dose (0,4 mg/dag, standarddose) grupper vil bli undersøkt ved bruk av standardiserte forskjeller, med forskjeller ≥10% betraktet som meningsfulle.

Balansering av sammenligningsgruppe:

Forskerne vil bruke invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging på propensity score for å balansere basislinjekarakteristikker mellom høy dose og lav dose grupper basert på deres basislinjekarakteristikker, inkludert kjente indikatorer for tamsulosinbruk.

Forskerne vil utføre multivariable logistiske regresjonsanalyser for å generere propensity scores ved bruk av alle basislinjekarakteristikker. Gjennomsnittlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vekter vil bli brukt, hvor pasienter i lav dose gruppen vil bli tildelt vekter beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]). Derimot vil pasienter i høy dose gruppen motta en vekt på 1. Denne metoden vil produsere en vektet pseudo-utvalg av pasienter i referansegruppen (dvs. lav dose: tamsulosin 0,4 mg/dag, standarddose) med en lignende fordeling av målte karakteristikker som høy dose (tamsulosin 0,8 mg/dag, off-label) gruppen. Basislinjekarakteristikker mellom grupper vil bli sammenlignet ved bruk av standardiserte forskjeller i uvektede og vektede utvalg, med forskjeller over 10% betraktet som meningsfulle.

Regresjonsanalyse:

For å evaluere primærutfallsmålet sammensatt av innleggelse av hvilken som helst årsak eller akuttmottaksbesøk av hvilken som helst årsak eller dødelighet av hvilken som helst årsak, vil forskerne anvende en modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforholdet (RR) med 95% konfidensintervaller (KI) og en binomial regresjon for å estimere risikoforskjellen (RD) med 95% KI ved bruk av den vektede kohorten, med lav dose tamsulosin (0,4 mg/dag) gruppen som referanse.

Sekundær analyse:

Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære og mekanistiske utfall uten å justere for multiple sammenligninger. Hver test vil bli utført og rapportert uavhengig. I tråd med beste praksis vil forskerne presentere P-verdien for primærutfallet og rapportere alle sekundære og mekanistiske utfall ved bruk av punktsestimater med 95% konfidensintervaller, og anerkjenne dem som utforskende analyser.

Tilleggsanalyse:

Forskerne vil gjennomføre fire tilleggsanalyser.

1. Effektmålmodifisering (EMM):

   For EMM vil forskerne utvide vår kohort til alle eGFR-nivåer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1.73 m². Basislinjekarakteristikker mellom høy dose (0,8 mg/dag) og lav dose (0,4 mg/dag) tamsulosin grupper vil bli vurdert ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert og deretter innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene (≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1.73 m²).

   For videre å balansere basislinjekarakteristikker mellom høy dose og lav dose tamsulosin grupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), basert på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombinert og innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene.

   EMM vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala.

   • For additiv interaksjon vil forskerne bruke binomial regresjon med en identitetslenke for å estimere risikoforskjeller, inkludert en interaksjonsterm mellom lav dose og høy dose tamsulosin grupper og eGFR-strata.
   • For multiplikativ interaksjon vil forskerne bruke modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforhold, inkludert en interaksjonsterm mellom lav dose og høy dose tamsulosin grupper og eGFR-strata.
2. Forskerne vil gjennomføre en forhåndsspesifisert undergruppsanalyse av primærutfallet stratifisert etter før-2020 (som overlapper med høygjennomstrømningsberegning) (1. januar 2008 til 1. mars 2020) og etter-2020 (som ikke overlapper med høygjennomstrømningsberegning) (2. mars 2020 til 1. desember 2024). Forskerne vil undersøke om assosiasjonen mellom høyere dose vs. lavere dose tamsulosin og primærutfallet er forskjellig (modifisert) i 2 periodkategorier (perioden før sluttdatoen for høygjennomstrømningsberegningen, og perioden etter sluttdatoen for høygjennomstrømningsberegningen).
3. I en kohort av nye brukere av tamsulosin, vil forskerne sammenligne risikoen for toksisitet mellom de som starter en høyere dose (off-label dose: 0,8 mg/dag) og de på en lavere dose (standarddose: 0,4 mg/dag) tamsulosin i poliklinisk setting, versus ikke-brukere, spesifikt hos eldre voksne pasienter med avansert CKD (eGFR <45 mL/min per 1,73 m²). Forskerne vil anvende de primære studieutfallene, benytte de samme basislinjekarakteristikkene, og anvende de statistiske analysemetodene brukt i primæranalysen.
4. Forskerne vil utføre E-verdi-analyser for å bestemme den minimale assosiasjonsstyrken en umålt forvirrende faktor måtte ha med både reseptlegemiddelet og utfallet av interesse (mens man justerer for målte kovariater) for å eliminere den observerte assosiasjonen.

*Kombinering av utfallsresultater fra Ontario og Alberta*

Denne tilnærmingen vil bare bli brukt hvis vi fortsetter med å gjennomføre analysen i Alberta.

Personverntiltak:

Forskerne planlegger å bruke en personvernbevarende Cox-basert tilnærming for å estimere risikoforhold for flerstedsstudier der individnivådata ikke kan deles på grunn av personvernbegrensninger beskrevet av Shu et al. (2025). Den foreslåtte metoden krever kun en enkelt overføring av sammendragsnivåutdata fra hver provins til forskningsteamet. Den produserer resultater identiske med de fra en tilsvarende log-binomial regresjon med kombinert individnivådata. Metoden ble utviklet ved å tilpasse risk-set table-tilnærmingen for overlevelsessutfall, forutsatt stratifiserte provinspesifikke basislinjerisikoer, og tillatt for forvirringsreduserende strategier som propensity score matching eller vektlegging å bli utført individuelt i hver provins. Hver provins vil uavhengig beregne disse sammendragstabellene ved bruk av deres individnivådata. Sammendragsnivå risk-set tabellene generert i Alberta vil bli delt i en enkelt dataoverføring til koordinerende steds analytiker hvor de vil bli brukt til å estimere de kombinert risikoforholdene og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggjøre en robust og konsistent analyse samtidig som personvernet opprettholdes og regulatorisk etterlevelse følges. For å overholde personvernforskrifter for å minimere sjansen for identifikasjon av noe individ, vil i alle manuskript, antall individer undertrykkes i tilfelle av 5 eller færre deltakere (rapportert som ≤5). Alle teammedlemmer vil signere eventuelle påkrevde datakonfidensialitets- og databruksavtaler.