Tamsulosin und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

*Zusammenfassung*

Hintergrund:

Tamsulosin, ein Alpha-1a-adrenerger Rezeptorblocker, wird hauptsächlich zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt. Trotz seiner signifikanten renalen Elimination gibt es keine klaren Sicherheitsrichtlinien für seine Anwendung bei Patienten mit CKD, was wichtige Sicherheitsbedenken aufwirft. Mit einem neuartigen Hochdurchsatz-Ansatz unter Verwendung von Gesundheitsdatenbanken in Ontario identifizierten die Forscher ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittener CKD (eine eGFR <45 ml/min/1,73 m², die jedoch keine Dialyse erhalten oder eine Nierentransplantation in der Vorgeschichte haben), denen neu Tamsulosin verschrieben wurde, im Vergleich zu einer ähnlichen Kohorte von Nicht-Anwendern.

Um diese Ergebnisse zu validieren, planen die Forscher, eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie unter älteren Erwachsenen in Ontario, Kanada, durchzuführen, in der das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei denen verglichen wird, die eine höhere Dosis gegenüber einer niedrigeren Dosis Tamsulosin im ambulanten Setting initiieren.

Methoden: Die Studie wird ältere Erwachsene (≥ 66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² (die keine Dialyse erhalten oder eine Nierentransplantation in der Vorgeschichte haben) einschließen, denen ein neues ambulantes Rezept für orales Tamsulosin ausgestellt wurde. In Ontario wird die Stichprobe vom 1. Januar 2008 bis zum 1. Dezember 2024 erhoben. Das Verordnungsdatum ist das Indexdatum (Beginn der Kohortennachbeobachtung). Ältere Erwachsene, die mit Tamsulosin behandelt werden, werden basierend auf ihrer Dosierung in zwei Gruppen eingeteilt: hohe Dosis (0,8 mg/Tag, Off-Label) und niedrige Dosis (0,4 mg/Tag, Standarddosis). Propensity-Score-Gewichtung wird verwendet, um sicherzustellen, dass beide Gruppen hinsichtlich eines umfassenden Satzes gemessener Ausgangsmerkmale gut ausbalanciert sind.

Das Patientenergebnis wird ein 90-Tage-Komposit aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Mortalität sein.

*Hintergrund*

Tamsulosin, ein selektiver Alpha-1-adrenerger Rezeptorantagonist, der häufig bei BPH eingesetzt wird, wird oft älteren Erwachsenen, einschließlich solchen mit CKD, verschrieben, obwohl die Sicherheitsdaten in dieser Population begrenzt sind.

Tamsulosin wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei etwa 76 % unverändert ausgeschieden werden. Pharmakokinetische Studien zu Tamsulosin zeigten, dass eine niedrige eGFR die Pharmakokinetik von Tamsulosin hauptsächlich durch Veränderungen der Proteinbindung und nicht durch reduzierte renale Ausscheidung verändert. Bei Patienten mit niedriger eGFR führten erhöhte Spiegel von Alpha-1-Säureglykoprotein (a1-AGP) zu höheren Gesamtplasmakonzentrationen, aber die ungebundenen (aktiven) Tamsulosinspiegel blieben stabil, was auf einen minimalen Einfluss auf die pharmakologischen Effekte hindeutet. Aktuelle Verordnungsrichtlinien von UpToDate und der Produktmonographie empfehlen keine Dosisanpassung für Tamsulosin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥10 ml/min. Für Patienten mit schwerer CKD (CrCl <10 ml/min) oder solche unter Hämodialyse wurden die Pharmakokinetik von Tamsulosin jedoch nicht gründlich untersucht. Aufgrund seiner hohen Proteinbindung und minimalen renalen Ausscheidung der aktiven (ungebundenen) Form sind Dosisanpassungen möglicherweise nicht erforderlich, aber aufgrund erhöhter Gesamtplasmakonzentrationen und des Potenzials für unerwünschte Wirkungen, insbesondere Hypotonie, Schwindel, Synkope, ist Vorsicht geboten. Laut Produktmonographie umfassen einige schwerwiegende und potenziell tödliche Nebenwirkungen von Tamsulosin, obwohl selten, schweren Schwindel, Stürze, Frakturen, Ejakulationsprobleme und verlängerte oder schmerzhafte Erektionen. Fallberichte und Studien heben auch andere unerwünschte Ereignisse wie schwere Hypotonie, kardiovaskuläre Ereignisse und Delir hervor. Bemerkenswerterweise gibt es keine klaren Richtlinien zur Sicherheit von Tamsulosin bei Patienten mit CKD.

Mit einem Hochdurchsatz-Ansatz zur Arzneimittelsicherheitsberechnung identifizierten Forscher zuvor ein potenziell erhöhtes 30-Tage-Risiko für Notaufnahmebesuche, Krankenhausaufenthalte und Mortalität nach Initiierung von Tamsulosin. Das Verständnis der Risiken bei Initiierung höherer gegenüber niedrigerer Dosen von Tamsulosin bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann zur sicheren Verordnung und besseren Ergebnissen in dieser Population beitragen.

*Ziele*

Besteht ein höheres 90-Tage-Risiko für ein Kompositergebnis aus Krankenhausaufenthalten jeglicher Ursache oder Notaufnahmebesuchen jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache bei älteren Erwachsenen mit fortgeschrittener CKD (eine eGFR <45 ml/min pro 1,73 m², die jedoch keine Dialyse erhalten oder eine Nierentransplantation in der Vorgeschichte haben), die eine höhere Dosis (Off-Label-Dosis: 0,8 mg/Tag) gegenüber einer niedrigeren Dosis (Standarddosis: 0,4 mg/Tag) von Tamsulosin im ambulanten Setting initiieren?

*Studiendesign und Setting*

Die Forscher schlagen eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus Ontario, Kanada, vor. Falls die Ontario-Kohorte zu klein ist, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, werden die Forscher die Studie durch eine Analyse unter Verwendung von Gesundheitsdaten aus Alberta ergänzen.

Ontario-Daten werden von ICES (ices.on.ca) bezogen. Es bietet sichere, verschlüsselte Daten auf individueller Ebene für Einwohner Ontarios, die alle unter einem staatlich finanzierten, einheitlichen Gesundheitssystem universellen Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen haben. Die Nutzung der Daten in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Personal Health Information Protection Act von Ontario autorisiert, der keine Überprüfung durch ein Forschungsethikgremium erfordert. Die für die Analyse der primären Endpunkte benötigten Informationen sind in spezifischen Datenbanken innerhalb des ICES-Systems verfügbar: Daten zu Krankenhausaufenthalten jeglicher Ursache sind in der Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database verfügbar, Notaufnahmebesuche im National Ambulatory Care Reporting System und Mortalität im Registered Persons Database.

Falls wir mit der Durchführung der Studie in Alberta fortfahren, werden die Alberta-Daten über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) zugänglich gemacht. Dieser Datensatz endet ca. 2021.

Die Forscher registrieren öffentlich unser Studienprotokoll und dokumentieren die Studienbeschreibung, das Design und die statistische Analyse, bevor sie Ergebnisanalysen durchführen. Die Ergebnisse dieser Studie werden unter Einhaltung der RECORD-Berichtsrichtlinien berichtet.

*Studienpopulation*

Die Forscher werden alle älteren Männer (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min pro 1,73 m² (die keine Dialyse erhalten oder eine Nierentransplantation in der Vorgeschichte haben) einschließen, die vom 1. Januar 2008 bis zum 1. Dezember 2024 unter dem Ontario Drug Benefit (ODB)-Programm ein neues ambulantes Rezept für orales Tamsulosin in einer ambulanten Apotheke erhalten haben. Das Ausstellungsdatum des Rezepts dient als Indexdatum, und nur das erste berechtigte Rezept wird eingeschlossen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen, und jede Person kann nur einmal in die Kohorte eintreten.

*Ausgangsmerkmale*

Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausentlassungsdaten, Labordaten und Arztabrechnungen liefern Ausgangsvariablen, einschließlich demografischer Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit, Nachbarschaftseinkommensquintil), Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Ausgangskomorbiditäten und Gesundheitsnutzung werden anhand von 5-Jahres- und 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Ausgangsmedikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet.

*Statistischer Analyseplan*

Software:

Alle statistischen Analysen werden mit der SAS-Software Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.

Deskriptive Statistik:

Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile berichtet, während kontinuierliche Variablen als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR), je nach Angemessenheit, dargestellt werden. Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen der Hochdosis- (0,8 mg/Tag, Off-Label) und der Niedrigdosisgruppe (0,4 mg/Tag, Standarddosis) werden mit standardisierten Differenzen untersucht, wobei Unterschiede ≥10 % als bedeutsam angesehen werden.

Ausbalancierung der Vergleichsgruppe:

Die Forscher werden die inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungswichtung auf dem Propensity-Score verwenden, um die Ausgangsmerkmale zwischen der Hochdosis- und der Niedrigdosisgruppe basierend auf ihren Ausgangsmerkmalen, einschließlich bekannter Indikatoren für die Tamsulosin-Anwendung, auszugleichen.

Die Forscher werden multivariate logistische Regressionsanalysen durchführen, um Propensity-Scores unter Verwendung aller Ausgangsmerkmale zu generieren. Durchschnittliche Behandlungseffekte in den Behandelten (ATT)-Gewichte werden verwendet, wobei Patienten in der Niedrigdosisgruppe Gewichte zugewiesen werden, die als (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]) berechnet werden. Im Gegensatz dazu erhalten Patienten in der Hochdosisgruppe ein Gewicht von 1. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudo-Stichprobe von Patienten in der Referenzgruppe (d.h. Niedrigdosis: Tamsulosin 0,4 mg/Tag, Standarddosis) mit einer ähnlichen Verteilung gemessener Merkmale wie die Hochdosisgruppe (Tamsulosin 0,8 mg/Tag, Off-Label). Ausgangsmerkmale zwischen Gruppen werden mit standardisierten Differenzen in ungewichteten und gewichteten Stichproben verglichen, wobei Unterschiede über 10 % als bedeutsam angesehen werden.

Regressionsanalyse:

Um das primäre Ergebnis-Kompositmaß aus Krankenhausaufenthalt jeglicher Ursache oder Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache zu bewerten, werden die Forscher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse anwenden, um das Risikoverhältnis (RR) mit 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) zu schätzen, und eine Binomialregression, um die Risikodifferenz (RD) mit 95 % CIs unter Verwendung der gewichteten Kohorte zu schätzen, wobei die Niedrigdosistamsulosin-Gruppe (0,4 mg/Tag) als Referenz dient.

Sekundäranalyse:

Die Forscher werden unabhängige Tests für alle sekundären und mechanistischen Ergebnisse ohne Anpassung für multiple Vergleiche durchführen. Jeder Test wird unabhängig durchgeführt und berichtet. Gemäß den Best Practices werden die Forscher den P-Wert für das primäre Ergebnis präsentieren und alle sekundären und mechanistischen Ergebnisse mit Punktschätzungen und 95 %-Konfidenzintervallen berichten und sie als explorative Analysen anerkennen.

Zusätzliche Analysen:

Die Forscher werden vier zusätzliche Analysen durchführen.

1. Effektmaßmodifikation (EMM):

   Für EMM werden die Forscher unsere Kohorte auf alle eGFR-Stufen erweitern und sie in drei Gruppen kategorisieren: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m². Ausgangsmerkmale zwischen Hochdosis- (0,8 mg/Tag) und Niedrigdosistamsulosin-Gruppen (0,4 mg/Tag) werden mit standardisierten Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und dann innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien (≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m²) bewertet.

   Um die Ausgangsmerkmale zwischen Hochdosis- und Niedrigdosistamsulosin-Gruppen weiter auszugleichen, werden die Forscher die IPTW-Methode (wie oben beschrieben) basierend auf Propensity-Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien anwenden.

   EMM wird sowohl auf additiver als auch multiplikativer Skala bewertet.

   • Für additive Interaktion werden die Forscher eine Binomialregression mit Identitätslink verwenden, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosistamsulosin-Gruppen und eGFR-Strata.
   • Für multiplikative Interaktion werden die Forscher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse verwenden, um Risikoverhältnisse zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosistamsulosin-Gruppen und eGFR-Strata.
2. Die Forscher werden eine vorgegebene Subgruppenanalyse des primären Ergebnisses stratifiziert nach vor 2020 (was sich mit Hochdurchsatzberechnung überschneidet) (1. Januar 2008 bis 1. März 2020) und nach 2020 (was sich nicht mit Hochdurchsatzberechnung überschneidet) (2. März 2020 bis 1. Dezember 2024) durchführen. Die Forscher werden untersuchen, ob die Assoziation zwischen höherer Dosis vs. niedrigerer Dosis Tamsulosin und dem primären Ergebnis in 2 Periodenkategorien (der Periode vor dem Enddatum der Hochdurchsatzberechnung und der Periode nach dem Enddatum der Hochdurchsatzberechnung) unterschiedlich (modifiziert) ist.
3. In einer Kohorte neuer Tamsulosin-Anwender werden die Forscher das Toxizitätsrisiko zwischen denen, die eine höhere Dosis (Off-Label-Dosis: 0,8 mg/Tag) initiieren, und denen mit einer niedrigeren Dosis (Standarddosis: 0,4 mg/Tag) von Tamsulosin im ambulanten Setting gegenüber Nicht-Anwendern vergleichen, speziell bei älteren erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener CKD (eGFR <45 ml/min pro 1,73 m²). Die Forscher werden die primären Studienendpunkte anwenden, die gleichen Ausgangsmerkmale nutzen und die statistischen Analysemethoden verwenden, die in der Primäranalyse verwendet wurden.
4. Die Forscher werden E-Wert-Analysen durchführen, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein nicht gemessener Confounder sowohl mit dem verschreibungspflichtigen Medikament als auch mit dem Ergebnis von Interesse (unter Anpassung für gemessene Kovariaten) benötigen würde, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren.

*Kombinieren von Ergebnissen aus Ontario und Alberta*

Dieser Ansatz wird nur verwendet, falls wir mit der Analyse in Alberta fortfahren.

Datenschutzbewahrende Methoden:

Die Forscher planen, einen datenschutzbewahrenden Cox-basierten Ansatz zur Schätzung von Risikoverhältnissen für Multisite-Studien zu verwenden, bei denen individuelle Daten aufgrund von Datenschutzbeschränkungen nicht geteilt werden können, wie von Shu et al. (2025) beschrieben. Die vorgeschlagene Methode erfordert nur eine einzige Übertragung von Zusammenfassungsebene-Outputs aus jeder Provinz an das Forschungsteam. Sie erzeugt Ergebnisse, die identisch mit denen einer entsprechenden log-Binomialregression mit kombinierten individuellen Daten sind. Die Methode wurde durch Anpassung des Risk-Set-Table-Ansatzes für Überlebensdaten entwickelt, unter Annahme stratifizierter provinzspezifischer Basisrisiken und Ermöglichung von Confounding-Minderungsstrategien wie Propensity-Score-Matching oder -Gewichtung, die individuell in jeder Provinz durchgeführt werden können. Jede Provinz wird diese Zusammenfassungstabellen unabhängig unter Verwendung ihrer individuellen Daten berechnen. Die in Alberta generierten Zusammenfassungsebene-Risk-Set-Tabellen werden in einer einzigen Datenübertragung an den Analysten des koordinierenden Standorts geteilt, wo sie zur Schätzung der kombinierten Risikoverhältnisse und 95 %-Konfidenzintervalle verwendet werden. Dies ermöglicht eine robuste und konsistente Analyse unter Wahrung des Datenschutzes und Einhaltung regulatorischer Anforderungen. Um Datenschutzvorschriften zur Minimierung der Identifizierungswahrscheinlichkeit einer Person einzuhalten, werden in allen Manuskripten Zahlen von Individuen unterdrückt, falls 5 oder weniger Teilnehmer (berichtet als ≤5). Alle Teammitglieder werden alle erforderlichen Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen unterzeichnen.