Tamsulosina y el riesgo de eventos adversos graves

*Resumen*

Antecedentes:

La tamsulosina, un bloqueante del receptor adrenérgico alfa-1a, se utiliza principalmente para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). A pesar de su eliminación renal significativa, no existen pautas de seguridad claras para su uso en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), lo que plantea importantes preocupaciones de seguridad. Utilizando un novedoso enfoque de alto rendimiento con bases de datos sanitarias de Ontario, los investigadores identificaron un mayor riesgo de resultados adversos en pacientes con ERC avanzada (un FG estimado <45 mL/min/1,73 m², pero que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) a quienes se les prescribió tamsulosina recientemente, en comparación con una cohorte similar de no usuarios.

Para validar estos hallazgos, los investigadores planean realizar un estudio de cohorte basado en la población entre adultos mayores en Ontario, Canadá, comparando el riesgo de eventos adversos graves entre aquellos que inician una dosis más alta frente a una dosis más baja de tamsulosina en el ámbito ambulatorio.

Métodos: El estudio incluirá a adultos mayores (≥ 66 años) con un FG estimado <45 mL/min/1,73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) a quienes se dispensó una nueva prescripción ambulatoria de tamsulosina oral. En Ontario, la muestra se obtendrá desde el 1 de enero de 2008 hasta el 1 de diciembre de 2024. La fecha de prescripción será la fecha índice (inicio del seguimiento de la cohorte). Los adultos mayores que inicien tratamiento con tamsulosina se dividirán en dos grupos según su dosis: dosis alta (0,8 mg/día, fuera de indicación) y dosis baja (0,4 mg/día, dosis estándar). Se utilizará una ponderación por puntaje de propensión para garantizar que ambos grupos estén bien equilibrados en un conjunto integral de características basales medidas.

El resultado del paciente será un compuesto a 90 días de hospitalización por cualquier causa, visita al servicio de urgencias o mortalidad.

*Antecedentes*

La tamsulosina, un antagonista selectivo del receptor adrenérgico alfa-1 ampliamente utilizado para la HPB, se prescribe con frecuencia a adultos mayores, incluidos aquellos con ERC, a pesar de los datos de seguridad limitados en esta población. La tamsulosina se elimina principalmente a través de los riñones, con aproximadamente un 76% excretado sin cambios. Los estudios farmacocinéticos sobre tamsulosina demostraron que un FG estimado bajo altera la farmacocinética de la tamsulosina principalmente a través de cambios en la unión a proteínas en lugar de una excreción renal reducida. En pacientes con un FG estimado bajo, los niveles aumentados de alfa-1-glicoproteína ácida (a1-AGP) condujeron a concentraciones plasmáticas totales más altas, pero los niveles de tamsulosina libre (activa) se mantuvieron estables, lo que sugiere un impacto mínimo en los efectos farmacológicos. Las pautas actuales de prescripción de UpToDate y la monografía del producto recomiendan no ajustar la dosis de tamsulosina en pacientes con un aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥10 mL/min. Sin embargo, para pacientes con ERC grave (CrCl <10 mL/min) o aquellos en hemodiálisis, la farmacocinética de la tamsulosina no se ha estudiado exhaustivamente. Dada su alta unión a proteínas y la mínima excreción renal de la forma activa (libre), es posible que no sean necesarios ajustes de dosis, pero se recomienda precaución debido al aumento de las concentraciones plasmáticas totales y el potencial de efectos adversos, particularmente hipotensión, mareos, síncope. Según la monografía del producto, aunque son raros, algunos efectos secundarios graves y potencialmente mortales de la tamsulosina incluyen mareos intensos, caídas, fracturas, problemas de eyaculación y erecciones prolongadas o dolorosas. Los informes de casos y los ensayos también destacan otros eventos adversos como hipotensión grave, eventos cardiovasculares y delirio. Cabe destacar que no existen pautas claras que aborden la seguridad de la tamsulosina en pacientes con ERC.

Utilizando un enfoque computacional de alto rendimiento para la seguridad de medicamentos, los investigadores identificaron previamente un posible aumento del riesgo a 30 días de visitas a urgencias, hospitalizaciones y mortalidad después de iniciar tamsulosina. Comprender los riesgos de iniciar dosis más altas frente a dosis más bajas de tamsulosina en adultos mayores con función renal baja puede utilizarse para guiar una prescripción segura y mejores resultados en esta población.

*Objetivos*

¿Existe un mayor riesgo a 90 días de un resultado compuesto de hospitalizaciones por cualquier causa o visitas a urgencias por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa entre adultos mayores con ERC avanzada (un FG estimado <45 mL/min por 1,73 m², pero que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que inician una dosis más alta (dosis fuera de indicación: 0,8 mg/día) frente a una dosis más baja (dosis estándar: 0,4 mg/día) de tamsulosina en el ámbito ambulatorio?

*Diseño del Estudio y Entorno*

Los investigadores proponen un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población utilizando datos administrativos de salud vinculados de Ontario, Canadá. Si la cohorte de Ontario es pequeña para generar estimaciones confiables, los investigadores ampliarán el estudio realizando un análisis utilizando datos administrativos de salud de Alberta.

Los datos de Ontario se obtendrán de ICES (ices.on.ca). Ofrece datos individuales seguros y encriptados para residentes de Ontario, todos con acceso universal a servicios hospitalarios y médicos bajo un sistema de salud de pagador único financiado por el gobierno. El uso de datos en este estudio está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por parte de una junta de ética en investigación. La información necesaria para analizar los resultados primarios está disponible en bases de datos específicas dentro del sistema ICES: los datos sobre hospitalizaciones por cualquier causa están disponibles en la Base de Datos de Resúmenes de Alta del Instituto Canadiense de Información sobre Salud, las visitas a urgencias en el Sistema Nacional de Informes de Atención Ambulatoria y la mortalidad en la Base de Datos de Personas Registradas.

Si procedemos a realizar el estudio en Alberta, se accederá a los datos de Alberta a través de la Red de Enfermedad Renal de Alberta (AKDN). Este conjunto de datos finaliza aproximadamente en 2021.

Los investigadores están registrando públicamente nuestro protocolo de estudio y documentando la descripción, diseño y análisis estadístico del estudio antes de realizar los análisis de resultados. Los resultados de este estudio se informarán adhiriéndose a las pautas de informes RECORD.

*Población del Estudio*

Los investigadores incluirán a todos los hombres mayores (≥66 años) con un FG estimado <45 mL/min por 1,73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que recibieron una nueva prescripción ambulatoria de tamsulosina oral en una farmacia ambulatoria bajo el programa de Beneficios de Medicamentos de Ontario (ODB) desde el 1 de enero de 2008 hasta el 1 de diciembre de 2024. La fecha de dispensación de la prescripción servirá como fecha índice, y solo se incluirá la primera prescripción elegible para garantizar una entrada única en la cohorte, y cada individuo puede ingresar a la cohorte solo una vez.

*Características Basales*

Los registros de salud, archivos del censo, registros de alta hospitalaria, datos de laboratorio y reclamaciones de médicos proporcionarán variables basales, incluidas características demográficas (como edad, sexo, ruralidad, quintil de ingresos del vecindario), comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades basales y la utilización de atención médica se evaluarán utilizando períodos retrospectivos de 5 años y 1 año desde la fecha índice. El uso de medicamentos basal se evaluará dentro de los 120 días previos a la fecha índice.

*Plan de análisis estadístico*

Software:

Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Estadísticas Descriptivas:

Las variables categóricas se informarán como frecuencias y proporciones, mientras que las variables continuas se presentarán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda. Las diferencias en las características basales entre los grupos de dosis alta (0,8 mg/día, fuera de indicación) y dosis baja (0,4 mg/día, dosis estándar) se examinarán utilizando diferencias estandarizadas, considerándose significativas las diferencias ≥10%.

Equilibrio del grupo comparador:

Los investigadores utilizarán la ponderación por la probabilidad inversa del tratamiento en el puntaje de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de dosis alta y dosis baja según sus características basales, incluidos los indicadores conocidos para el uso de tamsulosina.

Los investigadores realizarán análisis de regresión logística multivariable para generar puntajes de propensión utilizando todas las características basales. Se utilizarán pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT), donde a los pacientes en el grupo de dosis baja se les asignarán pesos calculados como (puntaje de propensión / [1 - puntaje de propensión]). En contraste, los pacientes en el grupo de dosis alta recibirán un peso de 1. Este método producirá una muestra pseudo ponderada de pacientes en el grupo de referencia (es decir, dosis baja: tamsulosina 0,4 mg/día, dosis estándar) con una distribución similar de características medidas como el grupo de dosis alta (tamsulosina 0,8 mg/día, fuera de indicación). Las características basales entre grupos se compararán utilizando diferencias estandarizadas en muestras no ponderadas y ponderadas, considerándose significativas las diferencias que superen el 10%.

Análisis de regresión:

Para evaluar la medida compuesta del resultado primario de hospitalización por cualquier causa o visitas al servicio de urgencias por cualquier causa o mortalidad por cualquier causa, los investigadores aplicarán un análisis de regresión de Poisson modificado para estimar la razón de riesgo (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% y una regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (DR) con IC del 95% utilizando la cohorte ponderada, con el grupo de tamsulosina de dosis baja (0,4 mg/día) como referencia.

Análisis secundario:

Los investigadores realizarán pruebas independientes para todos los resultados secundarios y mecanicistas sin ajustar por comparaciones múltiples. Cada prueba se realizará e informará de manera independiente. De acuerdo con las mejores prácticas, los investigadores presentarán el valor P para el resultado primario e informarán todos los resultados secundarios y mecanicistas utilizando estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%, reconociéndolos como análisis exploratorios.

Análisis adicional:

Los investigadores realizarán cuatro análisis adicionales.

1. Modificación de la medida de efecto (EMM):

   Para EMM, los investigadores ampliarán nuestra cohorte a todos los niveles de FG estimado y los categorizarán en tres grupos: FG estimado ≥60, 45-<60, y <45 mL/min/1,73 m². Las características basales entre los grupos de tamsulosina de dosis alta (0,8 mg/día) y dosis baja (0,4 mg/día) se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas para todas las categorías de función renal combinadas y luego dentro de cada una de las tres categorías de FG estimado (≥60, 45-<60, y <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar aún más las características basales entre los grupos de tamsulosina de dosis alta y dosis baja, los investigadores aplicarán el método IPTW (descrito anteriormente), basado en puntajes de propensión para todas las categorías de FG estimado combinadas y dentro de cada una de las tres categorías de FG estimado.

   La EMM se evaluará tanto en escalas aditivas como multiplicativas.

   • Para interacción aditiva, los investigadores utilizarán regresión binomial con un enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de tamsulosina de dosis baja y alta y los estratos de FG estimado.
   • Para interacción multiplicativa, los investigadores utilizarán análisis de regresión de Poisson modificado para estimar razones de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de tamsulosina de dosis baja y alta y los estratos de FG estimado.
2. Los investigadores realizarán un análisis de subgrupos preespecificado del resultado primario estratificado por pre-2020 (que se superpone con la computación de alto rendimiento) (1 de enero de 2008 al 1 de marzo de 2020) y post-2020 (que no se superpone con la computación de alto rendimiento) (2 de marzo de 2020 al 1 de diciembre de 2024). Los investigadores examinarán si la asociación entre tamsulosina de dosis más alta frente a dosis más baja y el resultado primario es diferente (modificada) en 2 categorías de período (el período anterior a la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento, y el período posterior a la fecha de finalización de la computación de alto rendimiento).
3. En una cohorte de nuevos usuarios de tamsulosina, los investigadores compararán el riesgo de toxicidad entre aquellos que inician una dosis más alta (dosis fuera de indicación: 0,8 mg/día) y aquellos con una dosis más baja (dosis estándar: 0,4 mg/día) de tamsulosina en el ámbito ambulatorio, frente a no usuarios, específicamente en pacientes adultos mayores con ERC avanzada (FG estimado <45 mL/min por 1,73 m²). Los investigadores aplicarán los resultados primarios del estudio, utilizarán las mismas características basales y emplearán los métodos de análisis estadístico utilizados en el análisis primario.
4. Los investigadores realizarán análisis de valor E para determinar la fuerza de asociación mínima que un factor de confusión no medido necesitaría tener tanto con el medicamento prescrito como con el resultado de interés (mientras se ajusta por covariables medidas) para eliminar la asociación observada.

*Combinación de Resultados de Ontario y Alberta*

Este enfoque solo se utilizará si procedemos a realizar el análisis en Alberta.

Métodos de preservación de la privacidad:

Los investigadores planean utilizar un enfoque basado en Cox que preserva la privacidad para estimar razones de riesgo para estudios multisitio donde los datos a nivel individual no pueden compartirse debido a restricciones de privacidad descritas por Shu et al. (2025). El método propuesto requiere solo una única transferencia de resultados a nivel de resumen de cada provincia al equipo de investigación. Produce resultados idénticos a los de una regresión log-binomial correspondiente con datos a nivel individual combinados. El método se desarrolló adaptando el enfoque de tabla de conjunto de riesgo para resultados de supervivencia, asumiendo riesgos basales específicos de provincia estratificados, y permitiendo que las estrategias de mitigación de confusión, como el emparejamiento o ponderación por puntaje de propensión, se realicen individualmente en cada provincia. Cada provincia calculará de forma independiente estas tablas de resumen utilizando sus datos a nivel individual. Las tablas de conjuntos de riesgo a nivel de resumen generadas en Alberta se compartirán en una única transferencia de datos al analista del sitio coordinador, donde se utilizarán para estimar las razones de riesgo combinadas y los intervalos de confianza del 95%. Esto permitirá un análisis robusto y consistente mientras se mantiene la privacidad de los datos y se cumple con la normativa regulatoria. Para cumplir con las regulaciones de privacidad para minimizar la posibilidad de identificación de cualquier individuo, en todos los manuscritos, los números de individuos se suprimen en el caso de 5 o menos participantes (informados como ≤5). Todos los miembros del equipo firmarán cualquier acuerdo de confidencialidad de datos y uso de datos requerido.