Tamsulosina e il rischio di eventi avversi gravi

*Sommario*

Background:

Il tamsulosin, un bloccante del recettore alfa-1a adrenergico, utilizzato principalmente per trattare l'iperplasia prostatica benigna (IPB). Nonostante la sua significativa eliminazione renale, non esistono linee guida chiare sulla sicurezza del suo uso nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), sollevando importanti preoccupazioni di sicurezza. Utilizzando un nuovo approccio ad alto rendimento basato sui database sanitari dell'Ontario, i ricercatori hanno identificato un aumento del rischio di esiti avversi nei pazienti con CKD avanzata (un eGFR <45 mL/min/1,73 m² ma non in dialisi o con storia di trapianto renale) a cui è stato prescritto per la prima volta il tamsulosin, rispetto a una coorte simile di non utilizzatori.

Per convalidare questi risultati, i ricercatori intendono condurre uno studio di coorte basato sulla popolazione tra gli anziani in Ontario, Canada, confrontando il rischio di eventi avversi gravi tra coloro che iniziano una dose più alta rispetto a una dose più bassa di tamsulosin in ambito ambulatoriale.

Metodi: Lo studio includerà anziani (≥ 66 anni) con eGFR <45 mL/min/1,73 m² (non in dialisi o con storia di trapianto renale) a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale per tamsulosin orale. In Ontario, il campione sarà raccolto dal 1° gennaio 2008 al 1° dicembre 2024. La data di prescrizione sarà la data indice (inizio del follow-up della coorte). Gli anziani che iniziano il trattamento con tamsulosin saranno divisi in due gruppi in base al dosaggio: dose alta (0,8 mg/giorno, off-label) e dose bassa (0,4 mg/giorno, dose standard). Verrà utilizzata la ponderazione del propensity score per garantire che entrambi i gruppi siano ben bilanciati su un insieme completo di caratteristiche basali misurate.

L'esito del paziente sarà un composito a 90 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso o mortalità.

*Background*

Il tamsulosin, un antagonista selettivo del recettore alfa-1 adrenergico ampiamente utilizzato per l'IPB, è frequentemente prescritto agli anziani, compresi quelli con CKD, nonostante i dati di sicurezza limitati in questa popolazione.

Il tamsulosin viene eliminato principalmente attraverso i reni, con circa il 76% escreto immodificato. Studi farmacocinetici sul tamsulosin hanno dimostrato che un basso eGFR altera la farmacocinetica del tamsulosin principalmente attraverso cambiamenti nel legame proteico piuttosto che attraverso una ridotta escrezione renale. Nei pazienti con basso eGFR, livelli aumentati di alfa-1-glicoproteina acida (a1-AGP) hanno portato a concentrazioni plasmatiche totali più elevate, ma i livelli di tamsulosin libero (attivo) sono rimasti stabili, suggerendo un impatto minimo sugli effetti farmacologici. Le attuali linee guida prescrittive di UpToDate e il monografia del prodotto raccomandano nessun aggiustamento della dose per il tamsulosin nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥10 mL/min. Tuttavia, per i pazienti con CKD grave (CrCl <10 mL/min) o quelli in emodialisi, la farmacocinetica del tamsulosin non è stata studiata approfonditamente. Data la sua elevata legame proteico e la minima escrezione renale della forma attiva (libera), potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose, ma si raccomanda cautela a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche totali e del potenziale di effetti avversi, in particolare ipotensione, vertigini, sincope. Secondo il monografia del prodotto, sebbene rari, alcuni effetti collaterali gravi e potenzialmente fatali del tamsulosin includono vertigini gravi, cadute, fratture, problemi di eiaculazione ed erezioni prolungate o dolorose. Casi clinici e studi clinici evidenziano anche altri eventi avversi come ipotensione grave, eventi cardiovascolari e delirium. In particolare, non esistono linee guida chiare che affrontino la sicurezza del tamsulosin nei pazienti con CKD.

Utilizzando un approccio computazionale ad alto rendimento per la sicurezza dei farmaci, i ricercatori hanno precedentemente identificato un potenziale aumento del rischio a 30 giorni di visite al pronto soccorso, ospedalizzazioni e mortalità dopo l'inizio del tamsulosin. Comprendere i rischi dell'inizio di dosi più alte rispetto a dosi più basse di tamsulosin negli anziani con bassa funzionalità renale può essere utilizzato per guidare una prescrizione sicura e migliori esiti in questa popolazione.

*Obiettivi*

Esiste un rischio a 90 giorni più elevato di un esito composito di ospedalizzazioni per tutte le cause o visite al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause tra gli anziani con CKD avanzata (un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² ma non in dialisi o con storia di trapianto renale) che iniziano una dose più alta (dose off-label: 0,8 mg/giorno) rispetto a una dose più bassa (dose standard: 0,4 mg/giorno) di tamsulosin in ambito ambulatoriale?

*Disegno dello Studio e Impostazione*

I ricercatori propongono uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati sanitari amministrativi collegati dall'Ontario, Canada. Se la coorte dell'Ontario è piccola per generare stime affidabili, i ricercatori integreranno lo studio eseguendo un'analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta.

I dati dell'Ontario saranno ottenuti da ICES (ices.on.ca). Offre dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti con accesso universale ai servizi ospedalieri e medici sotto un sistema sanitario a pagatore unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi della sezione 45 dell'Ontario's Personal Health Information Protection Act, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico di ricerca. Le informazioni necessarie per analizzare gli esiti primari sono disponibili in specifici database all'interno del sistema ICES: i dati sulle ospedalizzazioni per tutte le cause sono disponibili nel Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, le visite al pronto soccorso nel National Ambulatory Care Reporting System e la mortalità nel Registered Persons Database.

Se procediamo con la conduzione dello studio in Alberta, i dati dell'Alberta saranno accessibili attraverso l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Questo dataset termina nel ~2021.

I ricercatori stanno registrando pubblicamente il protocollo del nostro studio e documentando la descrizione, il disegno e l'analisi statistica dello studio prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati di questo studio saranno riportati aderendo alle linee guida di segnalazione RECORD.

*Popolazione dello Studio*

I ricercatori includeranno tutti gli uomini anziani (≥66 anni) con un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (non in dialisi o con storia di trapianto renale) che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per tamsulosin orale in una farmacia ambulatoriale sotto il programma Ontario Drug Benefit (ODB) dal 1° gennaio 2008 al 1° dicembre 2024. La data di dispensazione della prescrizione servirà come data indice, e sarà inclusa solo la prima prescrizione idonea per garantire un'entrata unica nella coorte, e ogni individuo può entrare nella coorte solo una volta.

*Caratteristiche Basali*

Le cartelle cliniche, i file del censimento, i registri di dimissione ospedaliera, i dati di laboratorio e le richieste dei medici forniranno le variabili basali, incluse le caratteristiche demografiche (come età, sesso, ruralità, quintile di reddito del quartiere), comorbidità e uso di farmaci. Le comorbidità basali e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice.

*Piano di analisi statistica*

Software:

Tutte le analisi statistiche saranno condotte utilizzando il software SAS versione 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Statistiche Descrittive:

Le variabili categoriche saranno riportate come frequenze e proporzioni, mentre le variabili continue saranno presentate come medie con deviazioni standard (DS) o mediane con intervalli interquartili (IQR), a seconda dei casi. Le differenze nelle caratteristiche basali tra il gruppo a dose alta (0,8 mg/giorno, off-label) e il gruppo a dose bassa (0,4 mg/giorno, dose standard) saranno esaminate utilizzando differenze standardizzate, con differenze ≥10% considerate significative.

Bilanciamento del gruppo di confronto:

I ricercatori utilizzeranno la ponderazione della probabilità inversa del trattamento sul propensity score per bilanciare le caratteristiche basali tra il gruppo a dose alta e il gruppo a dose bassa in base alle loro caratteristiche basali, inclusi indicatori noti per l'uso di tamsulosin.

I ricercatori condurranno analisi di regressione logistica multivariata per generare propensity score utilizzando tutte le caratteristiche basali. Saranno utilizzati pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), dove ai pazienti nel gruppo a dose bassa saranno assegnati pesi calcolati come (propensity score / [1 - propensity score]). Al contrario, i pazienti nel gruppo a dose alta riceveranno un peso di 1. Questo metodo produrrà un campione pseudo-ponderato di pazienti nel gruppo di riferimento (cioè dose bassa: tamsulosin 0,4 mg/giorno, dose standard) con una distribuzione simile delle caratteristiche misurate come il gruppo a dose alta (tamsulosin 0,8 mg/giorno, off-label). Le caratteristiche basali tra i gruppi saranno confrontate utilizzando differenze standardizzate nei campioni non ponderati e ponderati, con differenze superiori al 10% considerate significative.

Analisi di regressione:

Per valutare l'esito primario, la misura composita di ospedalizzazione per tutte le cause o visite al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause, i ricercatori applicheranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare il rischio relativo (RR) con intervalli di confidenza (IC) al 95% e una regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (RD) con IC al 95% utilizzando la coorte ponderata, con il gruppo a dose bassa di tamsulosin (0,4 mg/giorno) come riferimento.

Analisi secondaria:

I ricercatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari e meccanicistici senza aggiustamento per confronti multipli. Ogni test sarà eseguito e riportato indipendentemente. In linea con le migliori pratiche, i ricercatori presenteranno il valore P per l'esito primario e riporteranno tutti gli esiti secondari e meccanicistici utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%, riconoscendoli come analisi esplorative.

Analisi aggiuntiva:

I ricercatori condurranno quattro analisi aggiuntive.

1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM):

   Per l'EMM, i ricercatori espanderanno la nostra coorte a tutti i livelli di eGFR e li categorizzeranno in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m². Le caratteristiche basali tra i gruppi tamsulosin a dose alta (0,8 mg/giorno) e a dose bassa (0,4 mg/giorno) saranno valutate utilizzando differenze standardizzate per tutte le categorie di funzione renale combinate e poi all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m²).

   Per bilanciare ulteriormente le caratteristiche basali tra i gruppi tamsulosin a dose alta e a dose bassa, i ricercatori applicheranno il metodo IPTW (descritto sopra), basato su propensity score per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR.

   L'EMM sarà valutata sia sulla scala additiva che moltiplicativa.

   • Per l'interazione additiva, i ricercatori utilizzeranno la regressione binomiale con un collegamento identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi tamsulosin a dose bassa e a dose alta e gli strati di eGFR.
   • Per l'interazione moltiplicativa, i ricercatori utilizzeranno l'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare i rischi relativi, includendo un termine di interazione tra i gruppi tamsulosin a dose bassa e a dose alta e gli strati di eGFR.
2. I ricercatori condurranno un'analisi di sottogruppo pre-specificata dell'esito primario stratificata per pre-2020 (che si sovrappone al calcolo ad alto rendimento) (1 gennaio 2008 al 1 marzo 2020) e post-2020 (che non si sovrappone al calcolo ad alto rendimento) (2 marzo 2020 al 1 dicembre 2024). I ricercatori esamineranno se l'associazione tra tamsulosin a dose più alta vs. dose più bassa e l'esito primario è diversa (modificata) nelle 2 categorie di periodo (il periodo precedente alla data di fine del calcolo ad alto rendimento e il periodo successivo alla data di fine del calcolo ad alto rendimento).
3. In una coorte di nuovi utilizzatori di tamsulosin, i ricercatori confronteranno il rischio di tossicità tra coloro che iniziano una dose più alta (dose off-label: 0,8 mg/giorno) e quelli a dose più bassa (dose standard: 0,4 mg/giorno) di tamsulosin in ambito ambulatoriale, rispetto ai non utilizzatori, specificamente nei pazienti anziani con CKD avanzata (eGFR <45 mL/min per 1,73 m²). I ricercatori applicheranno gli esiti primari dello studio, utilizzeranno le stesse caratteristiche basali e impiegheranno i metodi di analisi statistica utilizzati nell'analisi primaria.
4. I ricercatori eseguiranno analisi del valore E per determinare la forza minima di associazione che un confonditore non misurato dovrebbe avere sia con il farmaco prescritto che con l'esito di interesse (mentre si aggiustano per le covariate misurate) per eliminare l'associazione osservata.

*Combinazione dei Risultati degli Esiti da Ontario e Alberta*

Questo approccio sarà utilizzato solo se procediamo con la conduzione dell'analisi in Alberta.

Metodi di protezione della privacy:

I ricercatori intendono utilizzare un approccio basato su Cox che preserva la privacy per stimare i rischi relativi per studi multisito in cui i dati individuali non possono essere condivisi a causa di vincoli di privacy descritti da Shu et al. (2025). Il metodo proposto richiede solo un singolo trasferimento di output di livello riassuntivo da ciascuna provincia al team di ricerca. Produce risultati identici a quelli di una corrispondente regressione log-binomiale con dati individuali combinati. Il metodo è stato sviluppato adattando l'approccio della tabella dei risk-set per esiti di sopravvivenza, assumendo rischi basali specifici per provincia stratificati e consentendo strategie di mitigazione della confusione come l'abbinamento o la ponderazione del propensity score da fare individualmente in ciascuna provincia. Ogni provincia calcolerà indipendentemente queste tabelle riassuntive utilizzando i propri dati individuali. Le tabelle riassuntive dei risk-set generate in Alberta saranno condivise in un singolo trasferimento dati all'analista del sito coordinatore, dove saranno utilizzate per stimare i rischi relativi combinati e gli intervalli di confidenza al 95%. Ciò consentirà un'analisi robusta e coerente mantenendo la privacy dei dati e aderendo alla conformità normativa. Per conformarsi alle normative sulla privacy per minimizzare la possibilità di identificazione di qualsiasi individuo, in tutti i manoscritti, i numeri di individui sono soppressi nel caso di 5 o meno partecipanti (riportati come ≤5). Tutti i membri del team firmeranno gli eventuali accordi di riservatezza e utilizzo dei dati richiesti.