Tamsulosine et le risque d'événements indésirables graves

*Résumé*

Contexte :

Le tamsulosine, un bloqueur des récepteurs adrénergiques alpha-1a, principalement utilisé pour traiter l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Malgré son élimination rénale significative, il n'existe pas de lignes directrices claires concernant sa sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), ce qui soulève d'importantes préoccupations de sécurité. En utilisant une nouvelle approche à haut débit exploitant les bases de données de soins de santé de l'Ontario, les investigateurs ont identifié un risque accru d'événements indésirables chez les patients atteints d'IRC avancée (un DFGe <45 mL/min/1,73 m² mais ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) à qui du tamsulosine venait d'être prescrit par rapport à une cohorte similaire de non-utilisateurs.

Pour valider ces résultats, les investigateurs prévoient de mener une étude de cohorte populationnelle chez les personnes âgées en Ontario, Canada, comparant le risque d'événements indésirables graves entre celles initiant une dose plus élevée versus une dose plus faible de tamsulosine en ambulatoire.

Méthodes : L'étude inclura des personnes âgées (≥ 66 ans) avec un DFGe <45 mL/min/1,73 m² (ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) à qui une nouvelle ordonnance ambulatoire de tamsulosine orale a été délivrée. En Ontario, l'échantillon sera constitué du 1er janvier 2008 au 1er décembre 2024. La date de prescription sera la date index (début du suivi de la cohorte). Les personnes âgées initiant un traitement par tamsulosine seront divisées en deux groupes selon leur posologie : dose élevée (0,8 mg/jour, hors AMM) et dose faible (0,4 mg/jour, dose standard). Une pondération par score de propension sera utilisée pour garantir que les deux groupes soient bien équilibrés sur un ensemble complet de caractéristiques basales mesurées.

Le critère de jugement principal des patients sera un critère composite à 90 jours comprenant l'hospitalisation toutes causes, la visite aux urgences ou la mortalité.

*Contexte*

Le tamsulosine, un antagoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-1 largement utilisé pour l'HBP, est fréquemment prescrit aux personnes âgées, y compris celles atteintes d'IRC, malgré des données de sécurité limitées dans cette population.

Le tamsulosine est principalement éliminé par les reins, avec environ 76 % excrétés inchangés. Les études pharmacocinétiques sur le tamsulosine ont démontré qu'un faible DFGe modifie la pharmacocinétique du tamsulosine principalement via des changements dans la liaison aux protéines plutôt qu'une réduction de l'excrétion rénale. Chez les patients avec un faible DFGe, des niveaux accrus d'alpha-1-glycoprotéine acide (a1-AGP) ont conduit à des concentrations plasmatiques totales plus élevées, mais les niveaux de tamsulosine libre (active) sont restés stables, suggérant un impact minimal sur les effets pharmacologiques. Les lignes directrices actuelles de prescription d'UpToDate et la monographie du produit recommandent aucun ajustement posologique pour le tamsulosine chez les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) ≥10 mL/min. Cependant, pour les patients atteints d'IRC sévère (ClCr <10 mL/min) ou ceux sous hémodialyse, la pharmacocinétique du tamsulosine n'a pas été étudiée de manière approfondie. Compte tenu de sa forte liaison aux protéines et de l'excrétion rénale minimale de la forme active (libre), des ajustements de dose pourraient ne pas être nécessaires, mais la prudence est recommandée en raison des concentrations plasmatiques totales accrues et du risque potentiel d'effets indésirables, notamment l'hypotension, les vertiges, la syncope. Selon la monographie du produit, bien que rares, certains effets secondaires graves et potentiellement mortels du tamsulosine comprennent des vertiges sévères, des chutes, des fractures, des problèmes d'éjaculation et des érections prolongées ou douloureuses. Des rapports de cas et des essais soulignent également d'autres événements indésirables comme une hypotension sévère, des événements cardiovasculaires et un délire. Il est à noter qu'il n'existe pas de lignes directrices claires abordant la sécurité du tamsulosine chez les patients atteints d'IRC.

En utilisant une approche informatique à haut débit pour l'évaluation de la sécurité des médicaments, les investigateurs ont précédemment identifié un risque accru potentiel à 30 jours de visites aux urgences, d'hospitalisations et de mortalité après l'initiation du tamsulosine. Comprendre les risques d'initier des doses plus élevées versus plus faibles de tamsulosine chez les personnes âgées avec une faible fonction rénale peut être utilisé pour guider une prescription sûre et de meilleurs résultats dans cette population.

*Objectifs*

Existe-t-il un risque à 90 jours plus élevé d'un critère composite d'hospitalisations toutes causes ou de visites aux urgences toutes causes ou de mortalité toutes causes parmi les personnes âgées atteintes d'IRC avancée (un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² mais ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) qui initient une dose plus élevée (dose hors AMM : 0,8 mg/jour) vs une dose plus faible (dose standard : 0,4 mg/jour) de tamsulosine en ambulatoire ?

*Schéma et cadre de l'étude*

Les investigateurs proposent une étude rétrospective de cohorte populationnelle utilisant des données administratives de santé liées de l'Ontario, Canada. Si la cohorte ontarienne est trop petite pour générer des estimations fiables, les investigateurs compléteront l'étude en réalisant une analyse utilisant les données administratives de santé de l'Alberta.

Les données de l'Ontario proviendront de l'ICES (ices.on.ca). Il offre des données individuelles sécurisées et chiffrées pour les résidents de l'Ontario, tous ayant un accès universel aux services hospitaliers et médicaux dans le cadre d'un système de santé à payeur unique financé par le gouvernement. L'utilisation des données dans cette étude est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. Les informations nécessaires pour analyser les critères de jugement principaux sont disponibles dans des bases de données spécifiques du système ICES : les données sur les hospitalisations toutes causes sont disponibles dans la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé, les visites aux urgences dans le Système national d'information sur les soins ambulatoires, et la mortalité dans la Base de données sur les personnes inscrites.

Si nous procédons à la réalisation de l'étude en Alberta, les données albertaines seront accessibles via le Réseau albertain des maladies rénales (AKDN). Cet ensemble de données se termine vers 2021.

Les investigateurs enregistrent publiquement notre protocole d'étude et documentent la description, la conception et l'analyse statistique de l'étude avant de procéder aux analyses des critères de jugement. Les résultats de cette étude seront rapportés en respectant les lignes directrices de déclaration RECORD.

*Population étudiée*

Les investigateurs incluront tous les hommes âgés (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² (ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) qui ont reçu une nouvelle ordonnance ambulatoire de tamsulosine orale dans une pharmacie ambulatoire dans le cadre du programme Ontario Drug Benefit (ODB) du 1er janvier 2008 au 1er décembre 2024. La date de délivrance de l'ordonnance servira de date index, et seule la première ordonnance éligible sera incluse pour garantir une entrée unique dans la cohorte, et chaque individu ne peut entrer dans la cohorte qu'une seule fois.

*Caractéristiques basales*

Les dossiers de santé, les fichiers de recensement, les registres de sortie d'hôpital, les données de laboratoire et les réclamations des médecins fourniront les variables basales, y compris les caractéristiques démographiques (telles que l'âge, le sexe, la ruralité, le quintile de revenu du quartier), les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités basales et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant des périodes de remontée de 5 ans et 1 an avant la date index. L'utilisation de médicaments au départ sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index.

*Plan d'analyse statistique*

Logiciel :

Toutes les analyses statistiques seront réalisées à l'aide du logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Statistiques descriptives :

Les variables catégorielles seront rapportées en fréquences et proportions, tandis que les variables continues seront présentées sous forme de moyennes avec écarts types (ET) ou de médianes avec écarts interquartiles (EIQ), selon le cas. Les différences dans les caractéristiques basales entre les groupes dose élevée (0,8 mg/jour, hors AMM) et dose faible (0,4 mg/jour, dose standard) seront examinées à l'aide de différences standardisées, les différences ≥10 % étant considérées comme significatives.

Équilibrage des groupes comparateurs :

Les investigateurs utiliseront la pondération par l'inverse de la probabilité de traitement sur le score de propension pour équilibrer les caractéristiques basales entre les groupes dose élevée et dose faible en fonction de leurs caractéristiques basales, y compris les indicateurs connus pour l'utilisation du tamsulosine.

Les investigateurs réaliseront des analyses de régression logistique multivariée pour générer des scores de propension en utilisant toutes les caractéristiques basales. Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (ATT) seront utilisés, où les patients du groupe dose faible se verront attribuer des poids calculés comme (score de propension / [1 - score de propension]). En revanche, les patients du groupe dose élevée recevront un poids de 1. Cette méthode produira un pseudo-échantillon pondéré de patients dans le groupe de référence (c'est-à-dire dose faible : tamsulosine 0,4 mg/jour, dose standard) avec une distribution similaire des caractéristiques mesurées à celle du groupe dose élevée (tamsulosine 0,8 mg/jour, hors AMM). Les caractéristiques basales entre les groupes seront comparées à l'aide de différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés, les différences dépassant 10 % étant considérées comme significatives.

Analyse de régression :

Pour évaluer le critère de jugement principal composite d'hospitalisation toutes causes ou de visites aux urgences toutes causes ou de mortalité toutes causes, les investigateurs appliqueront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer le risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance à 95 % (IC) et une régression binomiale pour estimer la différence de risque (DR) avec des IC à 95 % en utilisant la cohorte pondérée, avec le groupe tamsulosine dose faible (0,4 mg/jour) comme référence.

Analyse secondaire :

Les investigateurs réaliseront des tests indépendants pour tous les critères de jugement secondaires et mécanistiques sans ajustement pour des comparaisons multiples. Chaque test sera effectué et rapporté indépendamment. Conformément aux bonnes pratiques, les investigateurs présenteront la valeur P pour le critère de jugement principal et rapporteront tous les critères de jugement secondaires et mécanistiques en utilisant des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %, en les reconnaissant comme des analyses exploratoires.

Analyses supplémentaires :

Les investigateurs réaliseront quatre analyses supplémentaires.

1. Modification de la mesure d'effet (EMM) :

   Pour l'EMM, les investigateurs étendront notre cohorte à tous les niveaux de DFGe et les catégoriseront en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques basales entre les groupes tamsulosine dose élevée (0,8 mg/jour) et dose faible (0,4 mg/jour) seront évaluées à l'aide de différences standardisées pour toutes les catégories de fonction rénale combinées, puis au sein de chacune des trois catégories de DFGe (≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m²).

   Pour équilibrer davantage les caractéristiques basales entre les groupes tamsulosine dose élevée et dose faible, les investigateurs appliqueront la méthode IPTW (décrite ci-dessus), basée sur les scores de propension pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chacune des trois catégories de DFGe.

   L'EMM sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative.

   • Pour l'interaction additive, les investigateurs utiliseront une régression binomiale avec un lien identité pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les groupes tamsulosine dose faible et dose élevée et les strates de DFGe.
   • Pour l'interaction multiplicative, les investigateurs utiliseront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer les risques relatifs, incluant un terme d'interaction entre les groupes tamsulosine dose faible et dose élevée et les strates de DFGe.
2. Les investigateurs réaliseront une analyse de sous-groupes pré-spécifiée du critère de jugement principal stratifiée par pré-2020 (qui chevauche le calcul à haut débit) (1er janvier 2008 au 1er mars 2020) et post-2020 (qui ne chevauche pas le calcul à haut débit) (2 mars 2020 au 1er décembre 2024). Les investigateurs examineront si l'association entre le tamsulosine dose plus élevée vs. dose plus faible et le critère de jugement principal est différente (modifiée) dans les 2 catégories de période (la période avant la date de fin du calcul à haut débit, et la période après la date de fin du calcul à haut débit).
3. Dans une cohorte de nouveaux utilisateurs de tamsulosine, les investigateurs compareront le risque de toxicité entre ceux qui initient une dose plus élevée (dose hors AMM : 0,8 mg/jour) et ceux sous une dose plus faible (dose standard : 0,4 mg/jour) de tamsulosine en ambulatoire, par rapport aux non-utilisateurs, spécifiquement chez les patients âgés atteints d'IRC avancée (DFGe <45 mL/min par 1,73 m²). Les investigateurs appliqueront les critères de jugement principaux de l'étude, utiliseront les mêmes caractéristiques basales et emploieront les méthodes d'analyse statistique utilisées dans l'analyse principale.
4. Les investigateurs réaliseront des analyses de valeur E pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré devrait avoir à la fois avec le médicament prescrit et le critère de jugement d'intérêt (tout en ajustant pour les covariables mesurées) pour éliminer l'association observée.

*Combinaison des résultats des critères de jugement de l'Ontario et de l'Alberta*

Cette approche ne sera utilisée que si nous procédons à la réalisation de l'analyse en Alberta.

Méthodes préservant la confidentialité :

Les investigateurs prévoient d'utiliser une approche basée sur Cox préservant la confidentialité pour estimer les risques relatifs pour les études multisites où les données individuelles ne peuvent être partagées en raison de contraintes de confidentialité décrites par Shu et al. (2025). La méthode proposée ne nécessite qu'un seul transfert de sorties de niveau résumé de chaque province à l'équipe de recherche. Elle produit des résultats identiques à ceux d'une régression log-binomiale correspondante avec des données individuelles combinées. La méthode a été développée en adaptant l'approche de la table des ensembles à risque pour les critères de jugement de survie, en supposant des risques basaux spécifiques à la province stratifiés, et en permettant que des stratégies d'atténuation des facteurs de confusion telles que l'appariement ou la pondération par score de propension soient réalisées individuellement dans chaque province. Chaque province calculera indépendamment ces tables de synthèse en utilisant ses données individuelles. Les tables de synthèse des ensembles à risque générées en Alberta seront partagées lors d'un seul transfert de données à l'analyste du site coordinateur où elles seront utilisées pour estimer les risques relatifs combinés et les intervalles de confiance à 95 %. Cela permettra une analyse robuste et cohérente tout en préservant la confidentialité des données et en respectant la conformité réglementaire. Pour se conformer aux règlements de confidentialité visant à minimiser les chances d'identification de tout individu, dans tous les manuscrits, les nombres d'individus sont supprimés dans le cas de 5 participants ou moins (rapportés comme ≤5). Tous les membres de l'équipe signeront tout accord de confidentialité des données et d'utilisation des données requis.