Tamsulosin ja vakavien haittatapahtumien riski

*Yhteenveto*

Tausta:

Tamsulosiini, alfa-1a-adrenergisen reseptorin salpaaja, jota käytetään pääasiassa hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun (BPH) hoidossa. Huolimatta sen merkittävästä munuaisten erityksestä, ei ole selviä turvallisuusohjeita sen käytöstä kroonisesta munuaissairaudesta (CKD) kärsivillä potilailla, mikä herättää tärkeitä turvallisuuskysymyksiä. Tutkijat tunnistivat uutta suorituskykyistä lähestymistapaa käyttäen Ontarion terveydenhuoltotietokantoja, ja he havaitsivat kohonneen riskin haitallisille lopputuloksille kehittyneestä CKD:stä kärsivillä potilailla (eGFR <45 ml/min/1,73 m², mutta jotka eivät saa dialyysihoitoa tai joilla ei ole munuaisensiirtohistoriaa), joille määrättiin vastikään tamsulosiinia verrattuna vastaavaan käyttämättömien kohorttiin.

Vahvistaakseen nämä havainnot tutkijat aikovat suorittaa väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen ikääntyneiden aikuisten keskuudessa Ontariossa, Kanadassa, vertailemalla vakavien haittatapahtumien riskiä niiden keskuudessa, jotka aloittavat korkeamman annoksen verrattuna matalampaan tamsulosiiniannokseen avohoidossa.

Menetelmät: Tutkimukseen sisällytetään ikääntyneet aikuiset (≥66 vuotta), joiden eGFR on <45 ml/min/1,73 m² (jotka eivät saa dialyysihoitoa tai joilla ei ole munuaisensiirtohistoriaa), ja joille määrättiin uusi avohoidon resepti suun kautta annettavalle tamsulosiinille. Ontariossa otos kerätään 1. tammikuuta 2008 – 1. joulukuuta 2024. Reseptin päivämäärä on indeksipäivä (kohortin seurannan alku). Ikääntyneet aikuiset, jotka aloittavat tamsulosiinihoidon, jaetaan kahteen ryhmään annoksen perusteella: korkea annos (0,8 mg/päivä, luvaton käyttö) ja matala annos (0,4 mg/päivä, vakioannos). Taipumuspistepainotusta käytetään varmistamaan, että molemmat ryhmät ovat hyvin tasapainossa kattavan joukon mitattujen perusominaisuuksien suhteen.

Potilaan lopputulos on 90 päivän yhdistelmä kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta, ensiapuosastokäynnistä tai kuolleisuudesta.

*Tausta*

Tamsulosiini, selektiivinen alfa-1-adrenergisen reseptorin antagonisti, jota käytetään laajalti BPH:ta hoidettaessa, määrätään usein ikääntyneille aikuisille, mukaan lukien niille, joilla on CKD, huolimatta rajallisista turvallisuustiedoista tässä väestössä.

Tamsulosiini poistuu pääasiassa munuaisten kautta, noin 76 % erittyy muuttumattomana. Tamsulosiinin farmakokineettisissa tutkimuksissa havaittiin, että alhainen eGFR muuttaa tamsulosiinin farmakokinetiikkaa pääasiassa proteiinien sitoutumisen muutosten kautta eikä vähentyneen munuaisten erityksen vuoksi. Potilailla, joilla on alhainen eGFR, kohonneet alfa-1-happoglikoproteiinin (a1-AGP) pitoisuudet johtivat korkeampiin kokonaisplasmapitoisuuksiin, mutta vapaan (aktiivisen) tamsulosiinin tasot pysyivät vakaina, mikä viittaa vähäiseen vaikutukseen farmakologisiin vaikutuksiin. Nykyiset määräämisohjeet UpToDatesta ja tuotemonografista suosittelevat, ettei tamsulosiinin annosta säädetä potilaille, joiden kreatiniinipuhdistus (CrCl) on ≥10 ml/min. Kuitenkin potilaille, joilla on vakava CKD (CrCl <10 ml/min) tai jotka ovat hemodialyysissä, tamsulosiinin farmakokinetiikkaa ei ole perusteellisesti tutkittu. Sen korkean proteiinisitoutumisen ja vähäisen munuaisten erityksen vuoksi aktiivisessa (vapaassa) muodossa annossäätöjä ei ehkä tarvita, mutta varovaisuutta suositellaan kohonneiden kokonaisplasmapitoisuuksien ja mahdollisten haittavaikutusten, erityisesti hypotension, huimauksen ja synkoopin vuoksi. Tuotemonografin mukaan, vaikkakin harvinaisia, joitakin vakavia ja mahdollisesti kuolemaan johtavia tamsulosiinin haittavaikutuksia ovat vakava huimaus, kaatumiset, murtumat, siemensyöksyongelmat ja pitkittyneet tai kivuliaat erektiot. Tapaustutkimukset ja kokeet korostavat myös muita haittatapahtumia, kuten vakavaa hypotensiota, sydän- ja verisuonitapahtumia ja deliriumia. Huomionarvoista on, ettei ole selviä ohjeita, jotka käsittelisivät tamsulosiinin turvallisuutta CKD-potilailla.

Käyttämällä suorituskykyistä lääketurvallisuuslaskentamenetelmää tutkijat tunnistivat aiemmin mahdollisen 30 päivän kohonneen riskin ensiapuosastokäynneille, sairaalahoidoille ja kuolleisuudelle tamsulosiinin aloittamisen jälkeen. Ymmärtäminen korkeamman verrattuna matalampaan tamsulosiiniannoksen aloittamisen riskeistä ikääntyneillä aikuisilla, joilla on alhainen munuaistoiminta, voidaan käyttää turvallisen määräämisen ohjaamiseen ja parempiin lopputuloksiin tässä väestössä.

*Tavoitteet*

Onko korkeampi 90 päivän riski kaikista syistä johtuvien sairaalahoidosten tai kaikista syistä johtuvien ensiapuosastokäyntien tai kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden yhdistelmälopputuloksella ikääntyneillä aikuisilla, joilla on kehittynyt CKD (eGFR <45 ml/min per 1,73 m², mutta jotka eivät saa dialyysihoitoa tai joilla ei ole munuaisensiirtohistoriaa), jotka aloittavat korkeamman annoksen (luvaton annos: 0,8 mg/päivä) verrattuna matalampaan annokseen (vakioannos: 0,4 mg/päivä) tamsulosiinia avohoidossa?

*Tutkimussuunnittelu ja -asetelma*

Tutkijat esittävät väestöpohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen käyttäen linkitettyjä hallinnollisia terveystietoja Ontariosta, Kanadasta. Jos Ontarion kohortti on pieni luotettavien arvioiden tuottamiseksi, tutkijat laajentavat tutkimusta suorittamalla analyysin Albertan terveydenhuollon hallintotietojen avulla.

Ontarion tiedot perustuvat ICES:iin (ices.on.ca). Se tarjoaa turvallisia, salattuja yksilötason tietoja Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtion rahoittamassa, yhden maksajan terveydenhuoltojärjestelmässä. Tietojen käyttö tässä tutkimuksessa on valtuutettu Ontarion henkilökohtaisten terveystietojen suojalain 45 pykälän mukaisesti, joka ei vaadi tutkimuseettisen lautakunnan tarkastusta. Primaaristen lopputulosten analysointiin tarvittavat tiedot ovat saatavilla tietyissä ICES-järjestelmän tietokannoissa: tiedot kaikista syistä johtuvista sairaalahoidoista ovat saatavilla Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database -tietokannassa, ensiapuosastokäynnit National Ambulatory Care Reporting System -järjestelmässä ja kuolleisuus Registered Persons Database -tietokannassa.

Jos jatkamme tutkimuksen suorittamista Albertassa, Albertan tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin (AKDN) kautta. Tämä aineisto päättyy noin vuonna 2021.

Tutkijat rekisteröivät julkisesti tutkimusprotokollamme ja dokumentoivat tutkimuskuvauksen, -suunnittelun ja tilastoanalyysin ennen lopputulosanalyysien suorittamista. Tämän tutkimuksen tulokset raportoidaan noudattaen RECORD-raportointiohjeita.

*Tutkimusväestö*

Tutkijat sisällyttävät kaikki ikääntyneet miehet (≥66 vuotta), joiden eGFR on <45 ml/min per 1,73 m² (jotka eivät saa dialyysihoitoa tai joilla ei ole munuaisensiirtohistoriaa), ja jotka saivat uuden avohoidon reseptin suun kautta annettavalle tamsulosiinille avohoidon apteekissa Ontarion lääkeetujen (ODB) ohjelman alaisuudesta 1. tammikuuta 2008 – 1. joulukuuta 2024. Reseptin jakelupäivä on indeksipäivä, ja vain ensimmäinen kelvollinen resepti sisällytetään varmistamaan yksilöllinen kohorttiin pääsy, ja jokainen henkilö voi tulla kohorttiin vain kerran.

*Perusominaisuudet*

Terveystiedot, väestönlaskentatiedostot, sairaalasta kotiuttamistiedot, laboratoriotiedot ja lääkärin korvausvaatimukset tarjoavat perusmuuttujia, mukaan lukien demografiset ominaisuudet (kuten ikä, sukupuoli, maaseutu, naapuruston tulokvintiili), komorbiditeetit ja lääkekäyttö. Peruskomorbiditeetit ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttämällä 5 vuoden ja 1 vuoden takautuvia ajanjaksoja indeksipäivästä. Peruslääkekäyttö arvioidaan 120 päivän aikana ennen indeksipäivää.

*Tilastoanalyysisuunnitelma*

Ohjelmisto:

Kaikki tilastoanalyysit suoritetaan käyttäen SAS-ohjelmistoa versio 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Kuvailevat tilastot:

Kategoriset muuttujat raportoidaan frekvensseinä ja osuuksina, kun taas jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiiliväleineen (IQR), kuten sopii. Perusominaisuuksien eroja korkean annoksen (0,8 mg/päivä, luvaton käyttö) ja matalan annoksen (0,4 mg/päivä, vakioannos) ryhmien välillä tarkastellaan käyttäen standardoituja eroja, joissa erot ≥10 % katsotaan merkittäviksi.

Vertailuryhmän tasapainottaminen:

Tutkijat käyttävät käänteistä hoitotodennäköisyyspainotusta taipumuspisteellä tasapainottaakseen perusominaisuudet korkean annoksen ja matalan annoksen ryhmien välillä perustuen niiden perusominaisuuksiin, mukaan lukien tunnetut indikaattorit tamsulosiinin käytölle.

Tutkijat suorittavat monimuuttujalogistisen regressionalyysin tuottaakseen taipumuspisteet käyttäen kaikkia perusominaisuuksia. Keskimääräistä hoitovaikutusta hoidetuissa (ATT) painoja käytetään, joissa potilaat matalan annoksen ryhmässä määrätään painoiksi laskettuna (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]). Sitä vastoin potilaat korkean annoksen ryhmässä saavat painon 1. Tämä menetelmä tuottaa painotetun pseudonäytteen potilaista vertailuryhmässä (eli matala annos: tamsulosiini 0,4 mg/päivä, vakioannos), joilla on samankaltainen mitattujen ominaisuuksien jakauma kuin korkean annoksen (tamsulosiini 0,8 mg/päivä, luvaton käyttö) ryhmällä. Perusominaisuuksia ryhmien välillä verrataan käyttäen standardoituja eroja painottamattomissa ja painotetuissa näytteissä, joissa erot yli 10 % katsotaan merkittäviksi.

Regressioanalyysi:

Arvioidakseen primaarista lopputulosta kaikista syistä johtuvien sairaalahoidosten tai kaikista syistä johtuvien ensiapuosastokäyntien tai kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden yhdistelmämittaria - tutkijat soveltavat modifioitua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteen (RR) arvioimiseksi 95 % luottamusvälillä (CI) ja binomiregressiota riskieron (RD) arvioimiseksi 95 % CI:lla käyttäen painotettua kohorttia, jossa matalan annoksen tamsulosiini (0,4 mg/päivä) ryhmä on vertailuryhmä.

Sekundaarinen analyysi:

Tutkijat suorittavat itsenäisiä testejä kaikille sekundaarisille ja mekanistisille lopputuloksille ilman monivertailujen mukauttamista. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaiden käytäntöjen mukaisesti tutkijat esittävät P-arvon primaariselle lopputulokselle ja raportoivat kaikki sekundaariset ja mekanistiset lopputulokset käyttäen pistearvioita 95 % luottamusväleillä, tunnustamalla ne eksploratiivisiksi analyyseiksi.

Lisäanalyysi:

Tutkijat suorittavat neljä lisäanalyysiä.

1. Vaikutusmittarin muuntaminen (EMM):

   EMM:lle tutkijat laajentavat kohorttiamme kaikkiin eGFR-tasoihin ja luokittelevat ne kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45-<60 ja <45 ml/min/1,73 m². Perusominaisuuksia korkean annoksen (0,8 mg/päivä) ja matalan annoksen (0,4 mg/päivä) tamsulosiiniryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaistoimintaluokille yhdistettynä ja sitten kussakin kolmessa eGFR-luokassa (≥60, 45-<60 ja <45 ml/min/1,73 m²).

   Tasapainottaakseen edelleen perusominaisuuksia korkean annoksen ja matalan annoksen tamsulosiiniryhmien välillä tutkijat soveltavat IPTW-menetelmää (kuvattu edellä) perustuen taipumuspisteisiin kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kussakin kolmessa eGFR-luokassa.

   EMM:ää arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla.

   • Additiiviselle vuorovaikutukselle tutkijat käyttävät binomiregressiota identiteettilinkillä riskierojen arvioimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi matalan annoksen ja korkean annoksen tamsulosiiniryhmien ja eGFR-kerrosten välillä.
   • Multiplikatiiviselle vuorovaikutukselle tutkijat käyttävät modifioitua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteiden arvioimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi matalan annoksen ja korkean annoksen tamsulosiiniryhmien ja eGFR-kerrosten välillä.
2. Tutkijat suorittavat ennalta määrätyn alaryhmäanalyysin primaarisesta lopputuloksesta kerrostettuna ennen vuotta 2020 (joka päällekkäinen suorituskykyisen laskennan kanssa) (1. tammikuuta 2008 – 1. maaliskuuta 2020) ja vuoden 2020 jälkeen (joka ei ole päällekkäinen suorituskykyisen laskennan kanssa) (2. maaliskuuta 2020 – 1. joulukuuta 2024). Tutkijat tutkivat, onko assosiaatio korkeamman annoksen vs. matalamman annoksen tamsulosiinin ja primaarisen lopputuloksen välillä erilainen (muunnettu) kahdessa ajanjakson kategoriassa (jakso ennen suorituskykyisen laskennan päättymispäivää ja jakso suorituskykyisen laskennan päättymispäivän jälkeen).
3. Uusien tamsulosiininkäyttäjien kohortissa tutkijat vertaavat toksisuuden riskiä niiden välillä, jotka aloittavat korkeamman annoksen (luvaton annos: 0,8 mg/päivä) ja niiden, jotka ovat matalammalla annoksella (vakioannos: 0,4 mg/päivä) tamsulosiinia avohoidossa, verrattuna ei-käyttäjiin, erityisesti ikääntyneillä aikuispotilailla, joilla on kehittynyt CKD (eGFR <45 ml/min per 1,73 m²). Tutkijat soveltavat primaarin tutkimuksen lopputuloksia, hyödyntävät samoja perusominaisuuksia ja käyttävät primaarisessa analyysissä käytettyjä tilastoanalyysimenetelmiä.
4. Tutkijat suorittavat E-arvoanalyysit määrittääkseen vähimmäisassosiaatiovoiman, jonka mitaton sekoittaja tarvitsisi sekä reseptilääkkeen että kiinnostuksen kohteen lopputuloksen kanssa (samalla kun säädetään mitattujen kovariaattien suhteen) poistaakseen havaittun assosiaation.

*Ontarion ja Albertan lopputulostulosten yhdistäminen*

Tätä lähestymistapaa käytetään vain, jos jatkamme analyysin suorittamista Albertassa.

Yksityisyyden suojaavat menetelmät:

Tutkijat suunnittelevat käyttävänsä yksityisyyden suojaavaa Cox-pohjaista lähestymistapaa riskisuhteiden arvioimiseksi monipaikkaisissa tutkimuksissa, joissa yksilötason tietoja ei voida jakaa yksityisyysrajoitusten vuoksi, kuten Shu et al. (2025) kuvailevat. Ehdotettu menetelmä vaatii vain yhden yhteenvedon tason tulosten siirron kustakin provinssista tutkimusryhmälle. Se tuottaa tulokset, jotka ovat identtisiä vastaavan log-binomi regression kanssa yhdistettyinä yksilötason tietoina. Menetelmä kehitettiin mukauttamalla riskijoukko-taulukkolähestymistapa selviytymislopputuloksille, olettaen kerrostettuja provinssikohtaisia perusriskejä ja sallien sekoittumisen lieventämisstrategioiden, kuten taipumuspisteen sovittamisen tai painotuksen, tehtävän yksilöllisesti kussakin provinssissa. Jokainen provinssi laskee nämä yhteenvedon taulukot itsenäisesti käyttäen omia yksilötason tietojaan. Albertassa luodut yhteenvedon tason riskijoukko-taulukot jaetaan yhdessä tietonsiirrossa koordinoivan sivuston analyytikolle, jossa niitä käytetään yhdistettyjen riskisuhteiden ja 95 % luottamusvälien arvioimiseen. Tämä mahdollistaa robustin ja johdonmukaisen analyysin säilyttäen samalla tietosuojan ja noudattaen sääntelyvaatimuksia. Noudattaakseen yksityisyyden suojaa minimoidakseen mahdollisuuden yksilön tunnistamiseen, kaikissa käsikirjoituksissa yksilöiden lukumäärät peitetään tapauksissa, joissa on 5 tai vähemmän osallistujaa (raportoidaan ≥5). Kaikki tiimin jäsenet allekirjoittavat tarvittavat tietojen luottamuksellisuus- ja käyttösopimukset.