Tamsulozyna a ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

*Podsumowanie*

Tło:

Tamsulosyna, bloker receptora alfa-1a adrenergicznego, stosowana głównie w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH). Pomimo znaczącej eliminacji nerkowej, nie ma jasnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN), co budzi istotne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Stosując nowatorskie podejście wysokoprzepustowe z wykorzystaniem baz danych opieki zdrowotnej Ontario, badacze zidentyfikowali zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników u pacjentów z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min/1,73 m², ale nie poddawanych dializom ani nie mających w wywiadzie przeszczepu nerki), u których nowo przepisano tamsulosynę, w porównaniu z podobną kohortą osób jej nie stosujących.

Aby potwierdzić te ustalenia, badacze planują przeprowadzić populacyjne badanie kohortowe wśród starszych osób dorosłych w Ontario w Kanadzie, porównując ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych wśród osób rozpoczynających leczenie wyższą dawką w porównaniu z niższą dawką tamsulosyny w warunkach ambulatoryjnych.

Metody: Badanie obejmie starsze osoby dorosłe (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nie poddawane dializom ani nie mające w wywiadzie przeszczepu nerki), którym wypisano nową receptę ambulatoryjną na doustną tamsulosynę. W Ontario próbka będzie gromadzona od 1 stycznia 2008 r. do 1 grudnia 2024 r. Data wystawienia recepty będzie datą indeksową (początek obserwacji kohorty). Starsi dorośli rozpoczynający leczenie tamsulosyną zostaną podzieleni na dwie grupy w zależności od dawki: wysoka dawka (0,8 mg/dobę, poza wskazaniami) i niska dawka (0,4 mg/dobę, dawka standardowa). W celu zapewnienia, że obie grupy są dobrze zrównoważone pod względem kompleksowego zestawu mierzonych cech wyjściowych, zastosowane zostanie ważenie wynikiem skłonności.

Wynikiem pacjenta będzie 90-dniowy złożony wynik obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność.

*Tło*

Tamsulosyna, selektywny antagonista receptora alfa-1 adrenergicznego powszechnie stosowany w BPH, jest często przepisywana starszym osobom dorosłym, w tym tym z PChN, pomimo ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji. Tamsulosyna jest głównie eliminowana przez nerki, przy czym około 76% jest wydalane w postaci niezmienionej. Badania farmakokinetyczne tamsulosyny wykazały, że niski eGFR zmienia farmakokinetykę tamsulosyny głównie poprzez zmiany w wiązaniu z białkami, a nie poprzez zmniejszone wydalanie nerkowe. U pacjentów z niskim eGFR podwyższone poziomy alfa-1-kwaśnej glikoproteiny (a1-AGP) prowadziły do wyższych całkowitych stężeń w osoczu, ale niezwiązane (aktywne) poziomy tamsulosyny pozostawały stabilne, co sugeruje minimalny wpływ na efekty farmakologiczne. Obecne wytyczne dotyczące przepisywania z UpToDate i charakterystyki produktu leczniczego zalecają brak korekty dawki tamsulosyny u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) ≥10 ml/min. Jednak u pacjentów z ciężką PChN (CrCl <10 ml/min) lub poddawanych hemodializie farmakokinetyka tamsulosyny nie została dokładnie zbadana. Biorąc pod uwagę wysokie wiązanie z białkami i minimalne wydalanie nerkowe aktywnej (niezwiązanej) postaci, dostosowanie dawki może nie być konieczne, ale zaleca się ostrożność ze względu na zwiększone całkowite stężenie w osoczu i potencjał działań niepożądanych, szczególnie hipotonii, zawrotów głowy, omdleń. Według charakterystyki produktu leczniczego, choć rzadko, niektóre poważne i potencjalnie śmiertelne działania niepożądane tamsulosyny obejmują ciężkie zawroty głowy, upadki, złamania, problemy z wytryskiem i przedłużone lub bolesne erekcje. Doniesienia przypadków i badania kliniczne podkreślają również inne zdarzenia niepożądane, takie jak ciężka hipotonia, zdarzenia sercowo-naczyniowe i majaczenie. Co istotne, nie ma jasnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tamsulosyny u pacjentów z PChN.

Stosując wysokoprzepustowe podejście obliczeniowe do bezpieczeństwa leków, badacze wcześniej zidentyfikowali potencjalne 30-dniowe zwiększone ryzyko wizyt na oddziale ratunkowym, hospitalizacji i śmiertelności po rozpoczęciu stosowania tamsulosyny. Zrozumienie ryzyka rozpoczęcia wyższych w porównaniu z niższymi dawkami tamsulosyny u starszych osób dorosłych z niską czynnością nerek może być wykorzystane do ukierunkowania bezpiecznego przepisywania i lepszych wyników w tej populacji.

*Cele*

Czy istnieje wyższe 90-dniowe ryzyko złożonego wyniku obejmującego hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny lub wizyty na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny wśród starszych osób dorosłych z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nie poddawanych dializom ani nie mających w wywiadzie przeszczepu nerki), które rozpoczynają wyższą dawkę (dawka poza wskazaniami: 0,8 mg/dobę) w porównaniu z niższą dawką (dawka standardowa: 0,4 mg/dobę) tamsulosyny w warunkach ambulatoryjnych?

*Projekt i miejsce badania*

Badacze proponują populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem połączonych administracyjnych danych zdrowotnych z Ontario w Kanadzie. Jeśli kohorta z Ontario będzie zbyt mała, aby uzyskać wiarygodne szacunki, badacze poszerzą badanie, przeprowadzając analizę z wykorzystaniem danych administracyjnych opieki zdrowotnej z Alberty.

Dane z Ontario będą pozyskiwane z ICES (ices.on.ca). Oferuje on bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, którzy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach rządowo finansowanego, jednopłatniczego systemu opieki zdrowotnej. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest autoryzowane na mocy sekcji 45 ustawy Ontario o ochronie informacji osobistych dotyczących zdrowia, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Informacje potrzebne do analizy wyników pierwotnych są dostępne w określonych bazach danych w systemie ICES: dane dotyczące hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny są dostępne w Bazie Danych Abstraktów Wypisowych Kanadyjskiego Instytutu Informacji o Zdrowiu, wizyt na oddziale ratunkowym w Krajowym Systemie Sprawozdawczości Opieki Ambulatoryjnej, a śmiertelności w Zarejestrowanej Bazie Danych Osobowych.

Jeśli przystąpimy do przeprowadzenia badania w Albercie, dane z Alberty będą dostępne za pośrednictwem Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Ten zbiór danych kończy się około 2021 roku.

Badacze publicznie rejestrują protokół naszego badania i dokumentują opis, projekt oraz analizę statystyczną przed przeprowadzeniem analiz wyników. Wyniki tego badania będą raportowane zgodnie z wytycznymi raportowania RECORD.

*Populacja badania*

Badacze uwzględnią wszystkich starszych mężczyzn (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nie poddawanych dializom ani nie mających w wywiadzie przeszczepu nerki), którzy otrzymali nową receptę ambulatoryjną na doustną tamsulosynę w aptece ambulatoryjnej w ramach programu Ontario Drug Benefit (ODB) od 1 stycznia 2008 r. do 1 grudnia 2024 r. Data realizacji recepty będzie datą indeksową, a uwzględniona zostanie tylko pierwsza kwalifikująca się recepta, aby zapewnić unikalne wejście do kohorty, a każda osoba może wejść do kohorty tylko raz.

*Cechy wyjściowe*

Dokumentacja medyczna, pliki spisowe, dokumenty wypisowe ze szpitali, dane laboratoryjne i roszczenia lekarzy dostarczą zmiennych wyjściowych, w tym cech demograficznych (takich jak wiek, płeć, obszar wiejski, kwintyl dochodów sąsiedztwa), chorób współistniejących i stosowania leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej na początku będą oceniane przy użyciu 5-letnich i 1-letnich okresów wstecznych od daty indeksowej. Stosowanie leków na początku będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową.

*Plan analizy statystycznej*

Oprogramowanie:

Wszystkie analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Statystyki opisowe:

Zmienne kategoryczne będą raportowane jako częstości i proporcje, podczas gdy zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku. Różnice w cechach wyjściowych między grupą wysokiej dawki (0,8 mg/dobę, poza wskazaniami) a grupą niskiej dawki (0,4 mg/dobę, dawka standardowa) będą badane przy użyciu standaryzowanych różnic, przy czym różnice ≥10% będą uważane za istotne.

Równoważenie grupy porównawczej:

Badacze wykorzystają odwrotne prawdopodobieństwo leczenia ważone wynikiem skłonności, aby zrównoważyć cechy wyjściowe między grupą wysokiej dawki a grupą niskiej dawki na podstawie ich cech wyjściowych, w tym znanych wskaźników stosowania tamsulosyny.

Badacze przeprowadzą wielowymiarowe analizy regresji logistycznej, aby wygenerować wyniki skłonności przy użyciu wszystkich cech wyjściowych. Zostaną użyte wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT), gdzie pacjenci w grupie niskiej dawki otrzymają wagi obliczone jako (wynik skłonności / [1 - wynik skłonności]). Natomiast pacjenci w grupie wysokiej dawki otrzymają wagę 1. Ta metoda wyprodukuje ważoną pseudo-próbkę pacjentów w grupie referencyjnej (tj. niska dawka: tamsulosyna 0,4 mg/dobę, dawka standardowa) z podobnym rozkładem mierzonych cech jak grupa wysokiej dawki (tamsulosyna 0,8 mg/dobę, poza wskazaniami). Cechy wyjściowe między grupami będą porównywane przy użyciu standaryzowanych różnic w nieważonych i ważonych próbkach, przy czym różnice przekraczające 10% będą uważane za istotne.

Analiza regresji:

Aby ocenić pierwotny złożony wynik obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub wizyty na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, badacze zastosują zmodyfikowaną analizę regresji Poissona, aby oszacować iloraz ryzyka (RR) z 95% przedziałami ufności (CI) oraz regresję dwumianową, aby oszacować różnicę ryzyka (RD) z 95% CI, korzystając z ważonej kohorty, z grupą tamsulosyny w niskiej dawce (0,4 mg/dobę) jako referencyjną.

Analiza wtórna:

Badacze przeprowadzą niezależne testowanie dla wszystkich wyników wtórnych i mechanistycznych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie przeprowadzony i zgłoszony niezależnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, badacze przedstawią wartość P dla wyniku pierwotnego i zgłoszą wszystkie wyniki wtórne i mechanistyczne przy użyciu estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności, uznając je za analizy eksploracyjne.

Analiza dodatkowa:

Badacze przeprowadzą cztery dodatkowe analizy.

1. Modyfikacja miary efektu (EMM):

   W przypadku EMM badacze poszerzą naszą kohortę o wszystkie poziomy eGFR i zakategoryzują je na trzy grupy: eGFR ≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m². Cechy wyjściowe między grupami tamsulosyny wysokiej dawki (0,8 mg/dobę) i niskiej dawki (0,4 mg/dobę) będą oceniane przy użyciu standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii czynności nerek łącznie, a następnie w każdej z trzech kategorii eGFR (≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m²).

   Aby dalej zrównoważyć cechy wyjściowe między grupami tamsulosyny wysokiej dawki i niskiej dawki, badacze zastosują metodę IPTW (opisana powyżej) na podstawie wyników skłonności dla wszystkich kategorii eGFR łącznie oraz w każdej z trzech kategorii eGFR.

   EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej.

   • Dla interakcji addytywnej badacze użyją regresji dwumianowej z łączem tożsamości, aby oszacować różnice ryzyka, włączając człon interakcji między grupami tamsulosyny niskiej dawki i wysokiej dawki a warstwami eGFR.
   • Dla interakcji multiplikatywnej badacze użyją zmodyfikowanej analizy regresji Poissona, aby oszacować ilorazy ryzyka, włączając człon interakcji między grupami tamsulosyny niskiej dawki i wysokiej dawki a warstwami eGFR.
2. Badacze przeprowadzą wcześniej określoną analizę podgrupową wyniku pierwotnego warstwowaną według okresu przed 2020 rokiem (który pokrywa się z wysokoprzepustowymi obliczeniami) (1 stycznia 2008 r. do 1 marca 2020 r.) i po 2020 roku (który nie pokrywa się z wysokoprzepustowymi obliczeniami) (2 marca 2020 r. do 1 grudnia 2024 r.). Badacze sprawdzą, czy związek między wyższą dawką a niższą dawką tamsulosyny a wynikiem pierwotnym jest inny (zmodyfikowany) w 2 kategoriach okresów (okres przed datą zakończenia wysokoprzepustowych obliczeń i okres po dacie zakończenia wysokoprzepustowych obliczeń).
3. W kohorcie nowych użytkowników tamsulosyny badacze porównają ryzyko toksyczności między tymi, którzy rozpoczynają wyższą dawkę (dawka poza wskazaniami: 0,8 mg/dobę), a tymi na niższej dawce (dawka standardowa: 0,4 mg/dobę) tamsulosyny w warunkach ambulatoryjnych, w porównaniu z osobami jej nie stosującymi, szczególnie u starszych pacjentów dorosłych z zaawansowaną PChN (eGFR <45 ml/min na 1,73 m²). Badacze zastosują pierwotne wyniki badania, wykorzystają te same cechy wyjściowe i zastosują metody analizy statystycznej użyte w analizie pierwotnej.
4. Badacze przeprowadzą analizy wartości E, aby określić minimalną siłę związku, jaką niewymierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem na receptę, jak i z wynikiem zainteresowania (przy jednoczesnym dostosowaniu do zmierzonych zmiennych towarzyszących), aby wyeliminować obserwowany związek.

*Łączenie wyników z Ontario i Alberty*

To podejście zostanie użyte tylko, jeśli przystąpimy do przeprowadzenia analizy w Albercie.

Metody ochrony prywatności:

Badacze planują użyć podejścia opartego na modelu Coxa chroniącego prywatność do szacowania ilorazów ryzyka dla badań wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępniane ze względu na ograniczenia prywatności opisane przez Shu i in. (2025). Proponowana metoda wymaga tylko jednorazowego transferu wyników na poziomie podsumowującym z każdej prowincji do zespołu badawczego. Daje ona wyniki identyczne z tymi z odpowiadającej regresji log-dwumianowej z połączonymi danymi na poziomie indywidualnym. Metoda została opracowana poprzez adaptację podejścia tabeli zbioru ryzyka dla wyników przeżycia, przy założeniu stratyfikowanych specyficznych dla prowincji ryzyk podstawowych i umożliwiając zastosowanie strategii łagodzenia zakłóceń, takich jak dopasowanie lub ważenie wynikiem skłonności, indywidualnie w każdej prowincji. Każda prowincja niezależnie obliczy te tabele podsumowujące przy użyciu swoich danych na poziomie indywidualnym. Tabele zbioru ryzyka na poziomie podsumowującym wygenerowane w Albercie zostaną udostępnione w jednorazowym transferze danych analitykowi w miejscu koordynującym, gdzie zostaną użyte do oszacowania łączonych ilorazów ryzyka i 95% przedziałów ufności. Umożliwi to solidną i spójną analizę przy zachowaniu prywatności danych i zgodności z przepisami. Aby spełnić przepisy dotyczące prywatności w celu zminimalizowania szansy identyfikacji jakiejkolwiek osoby, we wszystkich manuskryptach liczby osób są pomijane w przypadku 5 lub mniej uczestników (raportowane jako ≤5). Wszyscy członkowie zespołu podpiszą wymagane umowy dotyczące poufności danych i wykorzystania danych.