Tamsulosina e o Risco de Eventos Adversos Graves

*Resumo*

Contexto:

A tansulosina, um bloqueador do recetor alfa-1a adrenérgico, é utilizada principalmente para tratar a hiperplasia benigna da próstata (HBP). Apesar da sua eliminação renal significativa, não existem diretrizes de segurança claras para a sua utilização em doentes com doença renal crónica (DRC), levantando preocupações importantes de segurança. Utilizando uma nova abordagem de alto débito com base nas bases de dados de saúde de Ontário, os investigadores identificaram um risco aumentado de desfechos adversos em doentes com DRC avançada (TFGe <45 mL/min/1,73 m², mas sem estar a receber diálise ou ter histórico de transplante renal) que iniciaram uma nova prescrição de tansulosina, em comparação com uma coorte semelhante de não utilizadores.

Para validar estas descobertas, os investigadores planeiam realizar um estudo de coorte populacional em idosos em Ontário, Canadá, comparando o risco de eventos adversos graves entre aqueles que iniciam uma dose mais elevada versus uma dose mais baixa de tansulosina em contexto ambulatório.

Métodos: O estudo incluirá idosos (≥ 66 anos) com TFGe <45 mL/min/1,73 m² (sem estar a receber diálise ou ter histórico de transplante renal) a quem foi dispensada uma nova prescrição ambulatória de tansulosina oral. Em Ontário, a amostra será recrutada de 1 de janeiro de 2008 a 1 de dezembro de 2024. A data da prescrição será a data índice (início do seguimento da coorte). Os idosos que iniciam tratamento com tansulosina serão divididos em dois grupos com base na sua dosagem: dose elevada (0,8 mg/dia, uso não autorizado) e dose baixa (0,4 mg/dia, dose padrão). Será utilizada ponderação do score de propensão para garantir que ambos os grupos estejam bem equilibrados num conjunto abrangente de características basais medidas.

O desfecho do doente será um compósito de 90 dias de hospitalização por todas as causas, visita ao serviço de urgência ou mortalidade.

*Contexto*

A tansulosina, um antagonista seletivo do recetor alfa-1 adrenérgico amplamente utilizado para HBP, é frequentemente prescrita a idosos, incluindo aqueles com DRC, apesar de dados de segurança limitados nesta população.

A tansulosina é eliminada principalmente pelos rins, com aproximadamente 76% excretada inalterada. Estudos farmacocinéticos da tansulosina demonstraram que uma TFGe baixa altera a farmacocinética da tansulosina principalmente através de alterações na ligação proteica e não através de uma excreção renal reduzida. Em doentes com TFGe baixa, níveis aumentados de glicoproteína alfa-1-ácida (a1-AGP) levaram a concentrações plasmáticas totais mais elevadas, mas os níveis de tansulosina não ligada (ativa) permaneceram estáveis, sugerindo um impacto mínimo nos efeitos farmacológicos. As diretrizes atuais de prescrição da UpToDate e do monografia do produto recomendam nenhum ajuste de dose para tansulosina em doentes com clearance de creatinina (CrCl) ≥10 mL/min. No entanto, para doentes com DRC grave (CrCl <10 mL/min) ou aqueles em hemodiálise, a farmacocinética da tansulosina não foi estudada exaustivamente. Dada a sua elevada ligação proteica e a excreção renal mínima da forma ativa (não ligada), os ajustes de dose podem não ser necessários, mas é recomendada precaução devido ao aumento das concentrações plasmáticas totais e ao potencial de efeitos adversos, particularmente hipotensão, tonturas, síncope. De acordo com o monografia do produto, embora raros, alguns efeitos secundários graves e potencialmente fatais da tansulosina incluem tonturas graves, quedas, fraturas, problemas de ejaculação e ereções prolongadas ou dolorosas. Relatos de casos e ensaios também destacam outros eventos adversos como hipotensão grave, eventos cardiovasculares e delirium. Notavelmente, não existem diretrizes claras que abordem a segurança da tansulosina em doentes com DRC.

Utilizando uma abordagem computacional de alto débito para segurança farmacológica, os investigadores identificaram previamente um potencial risco aumentado de 30 dias de visitas de urgência, hospitalizações e mortalidade após iniciar tansulosina. Compreender os riscos de iniciar doses mais elevadas versus doses mais baixas de tansulosina em idosos com função renal baixa pode ser utilizado para orientar uma prescrição segura e melhores resultados nesta população.

*Objetivos*

Existe um risco de 90 dias mais elevado de um desfecho compósito de hospitalizações por todas as causas ou visitas de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas entre idosos com DRC avançada (TFGe <45 mL/min por 1,73 m², mas sem estar a receber diálise ou ter histórico de transplante renal) que iniciam uma dose mais elevada (dose não autorizada: 0,8 mg/dia) versus uma dose mais baixa (dose padrão: 0,4 mg/dia) de tansulosina em contexto ambulatório?

*Desenho e Contexto do Estudo*

Os investigadores propõem um estudo de coorte retrospetivo populacional utilizando dados administrativos de saúde ligados de Ontário, Canadá. Se a coorte de Ontário for pequena para gerar estimativas fiáveis, os investigadores ampliarão o estudo realizando uma análise utilizando dados administrativos de saúde de Alberta.

Os dados de Ontário serão obtidos do ICES (ices.on.ca). Oferece dados individuais seguros e encriptados para residentes de Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos num sistema de saúde de pagador único financiado pelo governo. A utilização de dados neste estudo está autorizada ao abrigo da secção 45 da Lei de Proteção de Informação de Saúde Pessoal de Ontário, que não exige revisão por um conselho de ética de investigação. A informação necessária para analisar os desfechos primários está disponível em bases de dados específicas do sistema ICES: dados sobre hospitalizações por todas as causas estão disponíveis na Base de Dados de Resumos de Alta do Instituto Canadiano de Informação em Saúde, visitas de urgência no Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios e mortalidade na Base de Dados de Pessoas Registadas.

Se avançarmos com a realização do estudo em Alberta, os dados de Alberta serão acedidos através da Rede de Doença Renal de Alberta (AKDN). Este conjunto de dados termina aproximadamente em 2021.

Os investigadores estão a registar publicamente o nosso protocolo de estudo e a documentar a descrição, o desenho e a análise estatística antes de realizar as análises de desfecho. Os resultados deste estudo serão reportados aderindo às diretrizes de reporte RECORD.

*População do Estudo*

Os investigadores incluirão todos os homens idosos (≥66 anos) com TFGe <45 mL/min por 1,73 m² (sem estar a receber diálise ou ter histórico de transplante renal) que receberam uma nova prescrição ambulatória de tansulosina oral numa farmácia ambulatória ao abrigo do programa Ontario Drug Benefit (ODB) de 1 de janeiro de 2008 a 1 de dezembro de 2024. A data de dispensa da prescrição servirá como data índice, e apenas a primeira prescrição elegível será incluída para garantir uma entrada única na coorte, e cada indivíduo só pode entrar na coorte uma vez.

*Características Basais*

Registos de saúde, ficheiros de censos, registos de alta hospitalar, dados laboratoriais e reclamações de médicos fornecerão variáveis basais, incluindo características demográficas (como idade, sexo, ruralidade, quintil de rendimento do bairro), comorbilidades e utilização de medicação. As comorbilidades basais e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de retrospetiva de 5 anos e 1 ano a partir da data índice. A utilização de medicação basal será avaliada nos 120 dias anteriores à data índice.

*Plano de análise estatística*

Software:

Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando o software SAS versão 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Estatísticas Descritivas:

As variáveis categóricas serão reportadas como frequências e proporções, enquanto as variáveis contínuas serão apresentadas como médias com desvios padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis (IIQ), conforme apropriado. As diferenças nas características basais entre os grupos de dose elevada (0,8 mg/dia, uso não autorizado) e dose baixa (0,4 mg/dia, dose padrão) serão examinadas utilizando diferenças padronizadas, com diferenças ≥10% consideradas significativas.

Equilíbrio do grupo comparador:

Os investigadores utilizarão a probabilidade inversa de ponderação do tratamento no score de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos de dose elevada e dose baixa com base nas suas características basais, incluindo indicadores conhecidos para a utilização de tansulosina.

Os investigadores realizarão análises de regressão logística multivariada para gerar scores de propensão utilizando todas as características basais. Serão utilizados pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT), onde os doentes no grupo de dose baixa receberão pesos calculados como (score de propensão / [1 - score de propensão]). Em contraste, os doentes no grupo de dose elevada receberão um peso de 1. Este método produzirá uma amostra pseudo-ponderada de doentes no grupo de referência (i.e. dose baixa: tansulosina 0,4 mg/dia, dose padrão) com uma distribuição semelhante de características medidas como o grupo de dose elevada (tansulosina 0,8 mg/dia, uso não autorizado). As características basais entre grupos serão comparadas utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas, com diferenças superiores a 10% consideradas significativas.

Análise de regressão:

Para avaliar a medida compósito do desfecho primário de hospitalização por todas as causas ou visitas ao serviço de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas, os investigadores aplicarão uma análise de regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (RR) com intervalos de confiança de 95% (IC) e uma regressão binomial para estimar a diferença de risco (DR) com IC de 95% utilizando a coorte ponderada, com o grupo de tansulosina de dose baixa (0,4mg/dia) como referente.

Análise secundária:

Os investigadores realizarão testes independentes para todos os desfechos secundários e mecanísticos sem ajustar para comparações múltiplas. Cada teste será realizado e reportado independentemente. Em linha com as melhores práticas, os investigadores apresentarão o valor P para o desfecho primário e reportarão todos os desfechos secundários e mecanísticos utilizando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%, reconhecendo-os como análises exploratórias.

Análises adicionais:

Os investigadores realizarão quatro análises adicionais.

1. Modificação da medida de efeito (EMM):

   Para EMM, os investigadores expandirão a nossa coorte para todos os níveis de TFGe e categorizá-los-ão em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m². As características basais entre os grupos de tansulosina de dose elevada (0,8 mg/dia) e dose baixa (0,4 mg/dia) serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas e depois dentro de cada uma das três categorias de TFGe (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar ainda mais as características basais entre os grupos de tansulosina de dose elevada e dose baixa, os investigadores aplicarão o método IPTW (descrito acima), com base em scores de propensão para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada uma das três categorias de TFGe.

   A EMM será avaliada tanto nas escalas aditiva como multiplicativa.

   • Para interação aditiva, os investigadores utilizarão regressão binomial com ligação identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de tansulosina de dose baixa e dose elevada e os estratos de TFGe.
   • Para interação multiplicativa, os investigadores utilizarão análise de regressão de Poisson modificada para estimar riscos relativos, incluindo um termo de interação entre os grupos de tansulosina de dose baixa e dose elevada e os estratos de TFGe.
2. Os investigadores realizarão uma análise de subgrupo pré-especificada do desfecho primário estratificada por pré-2020 (que se sobrepõe à computação de alto débito) (1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020) e pós-2020 (que não se sobrepõe à computação de alto débito) (2 de março de 2020 a 1 de dezembro de 2024). Os investigadores examinarão se a associação entre tansulosina de dose mais elevada vs. dose mais baixa e o desfecho primário é diferente (modificada) em 2 categorias de período (o período anterior à data final da computação de alto débito, e o período após a data final da computação de alto débito).
3. Numa coorte de novos utilizadores de tansulosina, os investigadores compararão o risco de toxicidade entre aqueles que iniciam uma dose mais elevada (dose não autorizada: 0,8 mg/dia) e aqueles com uma dose mais baixa (dose padrão: 0,4 mg/dia) de tansulosina em contexto ambulatório, versus não utilizadores, especificamente em doentes idosos com DRC avançada (TFGe <45 mL/min por 1,73 m²). Os investigadores aplicarão os desfechos do estudo primário, utilizarão as mesmas características basais e empregarão os métodos de análise estatística utilizados na análise primária.
4. Os investigadores realizarão análises de valor-E para determinar a força mínima de associação que um fator de confusão não medido precisaria ter com o medicamento prescrito e o desfecho de interesse (enquanto ajusta para covariáveis medidas) para eliminar a associação observada.

*Combinação de Resultados de Desfecho de Ontário e Alberta*

Esta abordagem só será utilizada se avançarmos com a realização da análise em Alberta.

Métodos de preservação da privacidade:

Os investigadores planeiam utilizar uma abordagem baseada em Cox de preservação da privacidade para estimar riscos relativos para estudos multi-local onde dados individuais não podem ser partilhados devido a restrições de privacidade descritas por Shu et al. (2025). O método proposto requer apenas uma única transferência de resultados sumários de cada província para a equipa de investigação. Produz resultados idênticos aos de uma regressão log-binomial correspondente com dados individuais combinados. O método foi desenvolvido adaptando a abordagem da tabela de conjunto de risco para desfechos de sobrevivência, assumindo riscos basais específicos da província estratificados, e permitindo que estratégias de mitigação de confusão, como emparelhamento ou ponderação do score de propensão, sejam feitas individualmente em cada província. Cada província calculará independentemente estas tabelas sumárias utilizando os seus dados individuais. As tabelas sumárias de conjunto de risco geradas em Alberta serão partilhadas numa única transferência de dados para o analista do local coordenador, onde serão utilizadas para estimar os riscos relativos combinados e os intervalos de confiança de 95%. Isto permitirá uma análise robusta e consistente enquanto mantém a privacidade dos dados e adere ao cumprimento regulamentar. Para cumprir regulamentos de privacidade para minimizar a possibilidade de identificação de qualquer indivíduo, em todos os manuscritos, números de indivíduos são suprimidos no caso de 5 ou menos participantes (reportado como ≤5). Todos os membros da equipa assinarão quaisquer acordos de confidencialidade de dados e de utilização de dados necessários.