坦索罗辛与严重不良事件的风险

*摘要*

背景：

坦索罗辛是一种α-1a肾上腺素能受体阻滞剂，主要用于治疗良性前列腺增生（BPH）。尽管其主要通过肾脏排泄，但目前尚无明确的安全指南用于慢性肾脏病（CKD）患者，这引发了重要的安全性问题。研究者利用安大略省医疗数据库，采用一种新颖的高通量方法，发现在晚期CKD患者（估算肾小球滤过率[eGFR] <45 mL/min/1.73 m²，但未接受透析或肾移植史）中，新处方坦索罗辛的患者与未使用者相比，不良结局风险增加。

为验证这些发现，研究者计划在加拿大安大略省的老年人群中开展一项基于人群的队列研究，比较门诊起始使用高剂量与低剂量坦索罗辛患者发生严重不良事件的风险。

方法：本研究将纳入eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或肾移植史）、新处方口服坦索罗辛门诊处方的老年人（≥66岁）。在安大略省，样本收集时间为2008年1月1日至2024年12月1日。处方日期将作为索引日期（队列随访开始）。起始使用坦索罗辛的老年人将根据剂量分为两组：高剂量组（0.8 mg/天，超说明书用法）和低剂量组（0.4 mg/天，标准剂量）。将使用倾向评分加权法确保两组在全面的基线特征上平衡。

患者结局为90天内全因住院、急诊就诊或死亡的复合终点。

*背景*

坦索罗辛是一种广泛用于BPH的选择性α-1肾上腺素能受体拮抗剂，常处方给老年人，包括CKD患者，尽管该人群的安全性数据有限。坦索罗辛主要通过肾脏清除，约76%以原形排泄。药代动力学研究表明，低eGFR主要通过改变蛋白结合而非减少肾脏排泄来影响坦索罗辛的药代动力学。在低eGFR患者中，α-1-酸性糖蛋白（a1-AGP）水平升高导致总血浆浓度增加，但未结合（活性）坦索罗辛水平保持稳定，提示对药理效应影响最小。UpToDate和产品专论的当前处方指南建议，肌酐清除率（CrCl）≥10 mL/min的患者无需调整坦索罗辛剂量。然而，对于严重CKD（CrCl <10 mL/min）或血液透析患者，坦索罗辛的药代动力学尚未充分研究。鉴于其高蛋白结合和活性（未结合）形式肾脏排泄极少，可能无需调整剂量，但由于总血浆浓度增加和潜在不良反应（特别是低血压、头晕、晕厥）风险，建议谨慎使用。根据产品专论，尽管罕见，坦索罗辛的一些严重且可能致命的副作用包括严重头晕、跌倒、骨折、射精问题和持久或疼痛性勃起。病例报告和试验也强调了其他不良事件，如严重低血压、心血管事件和谵妄。值得注意的是，目前尚无明确指南解决CKD患者使用坦索罗辛的安全性问题。

使用高通量药物安全性计算方法，研究者先前发现起始使用坦索罗辛后30天内急诊就诊、住院和死亡风险可能增加。了解肾功能低下的老年人起始使用高剂量与低剂量坦索罗辛的风险，可用于指导该人群的安全处方和改善结局。

*目标*

在晚期CKD（eGFR <45 mL/min/1.73 m²，但未接受透析或肾移植史）的老年人中，门诊起始使用高剂量（超说明书剂量：0.8 mg/天）与低剂量（标准剂量：0.4 mg/天）坦索罗辛，90天内全因住院、全因急诊就诊或全因死亡的复合结局风险是否更高？

*研究设计与设置*

研究者提议使用加拿大安大略省关联的行政健康数据开展一项基于人群的回顾性队列研究。如果安大略省队列规模较小无法生成可靠估计，研究者将使用阿尔伯塔省健康行政数据进行补充分析。

安大略省数据将来自ICES（ices.on.ca）。它提供安大略省居民安全、加密的个人层面数据，所有居民在政府资助的单支付方医疗系统下普遍享有医院和医生服务。本研究使用数据依据安大略省《个人健康信息保护法》第45条授权，无需研究伦理委员会审查。分析主要结局所需信息可在ICES系统内特定数据库中获取：全因住院数据来自加拿大健康信息研究所出院摘要数据库，急诊就诊数据来自国家门诊护理报告系统，死亡数据来自注册人员数据库。

如果在阿尔伯塔省进行研究，将通过阿尔伯塔省肾脏疾病网络（AKDN）访问数据。该数据集截至约2021年。

研究者在进行结局分析前公开注册研究方案，并记录研究描述、设计和统计分析。本研究结果将遵循RECORD报告指南进行报告。

*研究人群*

研究者将纳入2008年1月1日至2024年12月1日期间，在安大略省药物福利（ODB）计划下门诊药房获得新口服坦索罗辛处方的所有老年男性（≥66岁），且eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或肾移植史）。处方配药日期将作为索引日期，仅纳入首次符合条件的处方以确保队列进入唯一性，每个个体只能进入队列一次。

*基线特征*

健康记录、人口普查文件、医院出院记录、实验室数据和医生账单将提供基线变量，包括人口统计学特征（如年龄、性别、居住地、邻里收入五分位数）、合并症和药物使用情况。基线合并症和医疗资源利用将使用索引日期前5年和1年的回顾期进行评估。基线药物使用将在索引日期前120天内评估。

*统计分析计划*

软件：

所有统计分析将使用SAS软件9.4版（SAS Institute, Cary, NC）进行。

描述性统计：

分类变量将以频数和比例报告，连续变量将根据情况以均值（标准差[SD]）或中位数（四分位距[IQR]）呈现。高剂量组（0.8 mg/天，超说明书用法）和低剂量组（0.4 mg/天，标准剂量）基线特征的差异将使用标准化差异检验，差异≥10%视为有临床意义。

平衡比较组：

研究者将使用基于倾向评分的逆概率处理加权法，根据基线特征（包括已知的坦索罗辛使用指标）平衡高剂量组和低剂量组的基线特征。研究者将进行多变量逻辑回归分析生成倾向评分。将使用处理组的平均处理效应（ATT）权重，低剂量组患者分配权重计算为（倾向评分 / [1 - 倾向评分]），而高剂量组患者权重为1。此方法将生成参考组（即低剂量组：坦索罗辛0.4 mg/天，标准剂量）的加权伪样本，其测量特征分布与高剂量组（坦索罗辛0.8 mg/天，超说明书用法）相似。组间基线特征将比较未加权和加权样本的标准化差异，差异超过10%视为有临床意义。

回归分析：

为评估主要结局（全因住院、全因急诊就诊或全因死亡的复合指标），研究者将应用修正泊松回归分析估计风险比（RR）及95%置信区间（CI），并使用二项回归估计风险差（RD）及95% CI，基于加权队列，以低剂量坦索罗辛（0.4 mg/天）组为参考。

次要分析：

研究者将对所有次要和机制结局进行独立检验，不调整多重比较。每个检验将独立进行和报告。遵循最佳实践，研究者将呈现主要结局的P值，并使用点估计和95%置信区间报告所有次要和机制结局，承认其为探索性分析。

附加分析：

研究者将进行四项附加分析。

1. 效应测量修饰（EMM）：

   对于EMM，研究者将扩展队列至所有eGFR水平，并分为三组：eGFR ≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²。高剂量（0.8 mg/天）和低剂量（0.4 mg/天）坦索罗辛组的基线特征将使用标准化差异评估，先合并所有肾功能类别，然后在每个eGFR类别（≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²）内评估。为进一步平衡高剂量和低剂量坦索罗辛组的基线特征，研究者将应用IPTW方法（如上所述），基于所有eGFR类别合并及每个eGFR类别内的倾向评分。EMM将在加性和乘性尺度上评估。

   • 对于加性交互作用，研究者将使用带恒等链接的二项回归估计风险差，包括低剂量和高剂量坦索罗辛组与eGFR分层的交互项。
   • 对于乘性交互作用，研究者将使用修正泊松回归分析估计风险比，包括低剂量和高剂量坦索罗辛组与eGFR分层的交互项。

2. 研究者将按2020年前（与高通量计算重叠）（2008年1月1日至2020年3月1日）和2020年后（与高通量计算不重叠）（2020年3月2日至2024年12月1日）对主要结局进行预设亚组分析。研究者将检验高剂量与低剂量坦索罗辛与主要结局的关联在两个时期类别（高通量计算结束日期前时期和高通量计算结束日期后时期）是否不同（修饰）。

3. 在坦索罗辛新使用者队列中，研究者将比较门诊起始使用高剂量（超说明书剂量：0.8 mg/天）与低剂量（标准剂量：0.4 mg/天）坦索罗辛患者与未使用者的毒性风险，特别针对晚期CKD（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）的老年患者。研究者将应用主要研究结局，使用相同基线特征，并采用主要分析中的统计方法。

4. 研究者将进行E值分析，确定未测量混杂因素与处方药物和关注结局（同时调整测量协变量）所需的最小关联强度，以消除观察到的关联。

*合并安大略省和阿尔伯塔省结局结果*

此方法仅在我们于阿尔伯塔省进行分析时使用。

隐私保护方法：

研究者计划使用Shu等人（2025）描述的隐私保护Cox方法估计多中心研究的风险比，该方法适用于因隐私限制无法共享个人层面数据的情况。提议方法仅需各省向研究团队单次传输摘要级输出。其产生的结果与相应合并个人层面数据的对数二项回归结果相同。该方法通过调整生存结局的风险集表方法开发，假设分层省份特异性基线风险，并允许在每个省份单独实施混杂缓解策略（如倾向评分匹配或加权）。每个省将使用其个人层面数据独立计算这些摘要表。阿尔伯塔省生成的摘要级风险集表将在单次数据传输中共享至协调中心分析师，用于估计合并风险比和95%置信区间。这将实现稳健一致的分析，同时维护数据隐私并遵守法规合规。为遵守隐私法规以最小化任何个体识别机会，所有手稿中，参与者数量在5人或以下时将被抑制（报告为≤5）。所有团队成员将签署必要的数据保密和数据使用协议。