Tamsulosine en het risico op ernstige bijwerkingen

*Samenvatting*

Achtergrond:

Tamsulosine, een alfa-1a-adrenerge receptorblokker, wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van goedaardige prostaatvergroting (BPH). Ondanks de aanzienlijke renale eliminatie ervan zijn er geen duidelijke veiligheidsrichtlijnen voor het gebruik bij patiënten met chronische nierziekte (CKD), wat belangrijke veiligheidszorgen opwerpt. Met een nieuwe high-throughputbenadering met behulp van gezondheidsdatabases in Ontario hebben de onderzoekers een verhoogd risico op nadelige uitkomsten vastgesteld bij patiënten met gevorderde CKD (een eGFR <45 ml/min/1,73 m², maar niet dialyse ondergaand of met een voorgeschiedenis van niertransplantatie) die nieuw tamsulosine kregen voorgeschreven, vergeleken met een vergelijkbare groep niet-gebruikers.

Om deze bevindingen te valideren, zijn de onderzoekers van plan een populatiegebaseerde cohortstudie uit te voeren onder oudere volwassenen in Ontario, Canada, waarbij het risico op ernstige bijwerkingen wordt vergeleken tussen degenen die een hogere dosis versus een lagere dosis tamsulosine starten in de poliklinische setting.

Methoden: De studie omvat oudere volwassenen (≥ 66 jaar) met een eGFR <45 ml/min/1,73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) die een nieuw poliklinisch recept kregen voor orale tamsulosine. In Ontario wordt de steekproef verzameld van 1 januari 2008 tot en met 1 december 2024. De datum van het recept is de indexdatum (start van de cohortopvolging). Oudere volwassenen die met tamsulosine starten, worden op basis van hun dosering verdeeld in twee groepen: hoge dosis (0,8 mg/dag, off-label) en lage dosis (0,4 mg/dag, standaarddosis). Propensity score-weging wordt gebruikt om ervoor te zorgen dat beide groepen goed gebalanceerd zijn op een uitgebreide set gemeten basiskenmerken.

De patiëntuitkomst is een 90-daagse composiet van ziekenhuisopname, bezoek aan de spoedeisende hulp of sterfte door alle oorzaken.

*Achtergrond*

Tamsulosine, een selectieve alfa-1-adrenerge receptorantagonist die veel wordt gebruikt voor BPH, wordt vaak voorgeschreven aan oudere volwassenen, inclusief degenen met CKD, ondanks beperkte veiligheidsgegevens in deze populatie. Tamsulosine wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden, waarbij ongeveer 76% onveranderd wordt uitgescheiden. Farmacokinetische studies naar tamsulosine toonden aan dat een lage eGFR de farmacokinetiek van tamsulosine verandert, voornamelijk door veranderingen in eiwitbinding in plaats van verminderde renale uitscheiding. Bij patiënten met een lage eGFR leidden verhoogde niveaus van alfa-1-zuurglycoproteïne (a1-AGP) tot hogere totale plasmaconcentraties, maar de ongebonden (actieve) tamsulosineniveaus bleven stabiel, wat wijst op een minimale impact op de farmacologische effecten. Huidige voorschrijfrichtlijnen van UpToDate en de productmonografie adviseren geen doseringsaanpassing voor tamsulosine bij patiënten met een creatinineklaring (CrCl) ≥10 ml/min. Voor patiënten met ernstige CKD (CrCl <10 ml/min) of degenen die hemodialyse ondergaan, is de farmacokinetiek van tamsulosine echter niet grondig bestudeerd. Gezien de hoge eiwitbinding en minimale renale uitscheiding van de actieve (ongebonden) vorm, zijn doseringsaanpassingen mogelijk niet nodig, maar wordt voorzichtigheid geadviseerd vanwege verhoogde totale plasmaconcentraties en het potentieel voor bijwerkingen, met name hypotensie, duizeligheid, syncope. Volgens de productmonografie omvatten enkele ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van tamsulosine, hoewel zeldzaam, ernstige duizeligheid, vallen, fracturen, ejaculatieproblemen en langdurige of pijnlijke erecties. Casusrapporten en onderzoeken benadrukken ook andere nadelige gebeurtenissen zoals ernstige hypotensie, cardiovasculaire gebeurtenissen en delirium. Opmerkelijk is dat er geen duidelijke richtlijnen zijn die de veiligheid van tamsulosine bij patiënten met CKD behandelen.

Met een high-throughput benadering voor geneesmiddelveiligheid hebben onderzoekers eerder een potentieel verhoogd 30-daags risico op spoedbezoeken, ziekenhuisopnames en sterfte na starten met tamsulosine geïdentificeerd. Het begrijpen van de risico's van het starten van hogere versus lagere doses tamsulosine bij oudere volwassenen met een lage nierfunctie kan worden gebruikt om veilig voorschrijven en betere uitkomsten in deze populatie te begeleiden.

*Doelstellingen*

Is er een hoger 90-daags risico op een composietuitkomst van ziekenhuisopnames, spoedbezoeken of sterfte door alle oorzaken bij oudere volwassenen met gevorderde CKD (een eGFR <45 ml/min per 1,73 m², maar niet dialyse ondergaand of met een voorgeschiedenis van niertransplantatie) die een hogere dosis (off-label dosis: 0,8 mg/dag) versus een lagere dosis (standaarddosis: 0,4 mg/dag) tamsulosine starten in de poliklinische setting?

*Studieopzet en Setting*

De onderzoekers stellen een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie voor met behulp van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario, Canada. Als het cohort in Ontario te klein is om betrouwbare schattingen te genereren, zullen de onderzoekers de studie uitbreiden door een analyse uit te voeren met behulp van gezondheidsadministratieve gegevens uit Alberta.

Ontariogegevens worden verkregen van ICES (ices.on.ca). Het biedt beveiligde, versleutelde gegevens op individueel niveau voor inwoners van Ontario, die allemaal universele toegang hebben tot ziekenhuis- en artsendiensten binnen een door de overheid gefinancierd, enkelvoudig betaler gezondheidszorgsysteem. Het gebruik van gegevens in deze studie is geautoriseerd onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, waarvoor geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist is. De informatie die nodig is voor het analyseren van de primaire uitkomsten is beschikbaar in specifieke databases binnen het ICES-systeem: gegevens over ziekenhuisopnames door alle oorzaken zijn beschikbaar in de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, spoedbezoeken in het National Ambulatory Care Reporting System en sterfte in het Registered Persons Database.

Als we doorgaan met het uitvoeren van de studie in Alberta, worden de Albertagegevens benaderd via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Deze dataset loopt tot ongeveer 2021.

De onderzoekers registreren openbaar ons studieprotocol en documenteren de studieomschrijving, ontwerp en statistische analyse voordat uitkomstanalyses worden uitgevoerd. De resultaten van deze studie worden gerapporteerd volgens de RECORD-rapportagerichtlijnen.

*Studiepopulatie*

De onderzoekers zullen alle oudere mannen (≥66 jaar) met een eGFR <45 ml/min per 1,73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) opnemen die een nieuw poliklinisch recept kregen voor orale tamsulosine bij een poliklinische apotheek onder het Ontario Drug Benefit (ODB) programma van 1 januari 2008 tot en met 1 december 2024. De uitgiftedatum van het recept dient als de indexdatum, en alleen het eerste in aanmerking komende recept wordt opgenomen om een unieke cohorttoetreding te waarborgen, en elk individu kan slechts één keer tot het cohort toetreden.

*Basiskenmerken*

Gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisontslaggegevens, laboratoriumgegevens en artsenclaims leveren basisvariabelen, waaronder demografische kenmerken (zoals leeftijd, geslacht, ruraliteit, inkomenskwintiel van de buurt), comorbiditeiten en medicatiegebruik. Baseline comorbiditeiten en gezondheidszorggebruik worden beoordeeld met behulp van terugkijkperioden van 5 jaar en 1 jaar vanaf de indexdatum. Baseline medicatiegebruik wordt beoordeeld binnen 120 dagen vóór de indexdatum.

*Statistisch analyseplan*

Software:

Alle statistische analyses worden uitgevoerd met SAS software versie 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beschrijvende statistiek:

Categorische variabelen worden gerapporteerd als frequenties en proporties, terwijl continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelden met standaarddeviaties (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), indien van toepassing. Verschillen in basiskenmerken tussen de hoge-dosis (0,8 mg/dag, off-label) en lage-dosis (0,4 mg/dag, standaarddosis) groepen worden onderzocht met behulp van gestandaardiseerde verschillen, waarbij verschillen ≥10% als betekenisvol worden beschouwd.

Balanceren van de vergelijkingsgroep:

De onderzoekers zullen de inverse waarschijnlijkheid van behandeling weging op de propensity score gebruiken om basiskenmerken tussen de hoge-dosis en lage-dosis groepen in balans te brengen op basis van hun basiskenmerken, inclusief bekende indicatoren voor tamsulosinegebruik.

De onderzoekers zullen multivariabele logistische regressieanalyses uitvoeren om propensity scores te genereren met behulp van alle basiskenmerken. Gemiddelde behandelingseffect in de behandelde (ATT) gewichten worden gebruikt, waarbij patiënten in de lage-dosis groep gewichten toegewezen krijgen die worden berekend als (propensity score / [1 - propensity score]). Daarentegen krijgen patiënten in de hoge-dosis groep een gewicht van 1. Deze methode produceert een gewogen pseudosteekproef van patiënten in de referentiegroep (d.w.z. lage dosis: tamsulosine 0,4 mg/dag, standaarddosis) met een vergelijkbare verdeling van gemeten kenmerken als de hoge-dosis (tamsulosine 0,8 mg/dag, off-label) groep. Basiskenmerken tussen groepen worden vergeleken met behulp van gestandaardiseerde verschillen in ongewogen en gewogen steekproeven, waarbij verschillen van meer dan 10% als betekenisvol worden beschouwd.

Regressieanalyse:

Om de primaire uitkomst, de composietmaat van ziekenhuisopname, spoedbezoek of sterfte door alle oorzaken, te evalueren, zullen de onderzoekers een gemodificeerde Poisson-regressieanalyse toepassen om het risicoratio (RR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's) te schatten en een binomiale regressie om het risicoverschil (RD) met 95% BI's te schatten met behulp van het gewogen cohort, met de lage-dosis tamsulosine (0,4 mg/dag) groep als referentie.

Secundaire analyse:

De onderzoekers zullen onafhankelijke tests uitvoeren voor alle secundaire en mechanistische uitkomsten zonder aanpassing voor meervoudige vergelijkingen. Elke test wordt onafhankelijk uitgevoerd en gerapporteerd. In overeenstemming met de beste praktijken zullen de onderzoekers de P-waarde voor de primaire uitkomst presenteren en alle secundaire en mechanistische uitkomsten rapporteren met puntschatters met 95% betrouwbaarheidsintervallen, waarbij ze worden erkend als verkennende analyses.

Aanvullende analyse:

De onderzoekers zullen vier aanvullende analyses uitvoeren.

1. Effectmaatmodificatie (EMM):

   Voor EMM zullen de onderzoekers ons cohort uitbreiden naar alle eGFR-niveaus en ze categoriseren in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 ml/min/1,73 m². Basiskenmerken tussen hoge-dosis (0,8 mg/dag) en lage-dosis (0,4 mg/dag) tamsulosinegroepen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd en vervolgens binnen elk van de drie eGFR-categorieën (≥60, 45-<60, en <45 ml/min/1,73 m²).

   Om basiskenmerken verder in balans te brengen tussen hoge-dosis en lage-dosis tamsulosinegroepen, zullen de onderzoekers de IPTW-methode (zoals hierboven beschreven) toepassen, gebaseerd op propensity scores voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elk van de drie eGFR-categorieën.

   EMM wordt beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal.

   • Voor additieve interactie zullen de onderzoekers binomiale regressie met een identiteitslink gebruiken om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis tamsulosinegroepen en eGFR-strata.
   • Voor multiplicatieve interactie zullen de onderzoekers gemodificeerde Poisson-regressieanalyse gebruiken om risicoratio's te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis tamsulosinegroepen en eGFR-strata.
2. De onderzoekers zullen een vooraf gespecificeerde subgroepanalyse van de primaire uitkomst uitvoeren, gestratificeerd op pre-2020 (die overlapt met high-throughput computing) (1 januari 2008 tot 1 maart 2020) en post-2020 (die niet overlapt met high-throughput computing) (2 maart 2020 tot 1 december 2024). De onderzoekers zullen onderzoeken of de associatie tussen hogere-dosis versus lagere-dosis tamsulosine en de primaire uitkomst verschillend (gemodificeerd) is in 2 periode categorieën (de periode vóór de einddatum van de high-throughput computing, en de periode na de einddatum van de high-throughput computing).
3. In een cohort van nieuwe gebruikers van tamsulosine zullen de onderzoekers het risico op toxiciteit vergelijken tussen degenen die een hogere dosis (off-label dosis: 0,8 mg/dag) starten en degenen die een lagere dosis (standaarddosis: 0,4 mg/dag) tamsulosine gebruiken in de poliklinische setting, versus niet-gebruikers, specifiek bij oudere volwassen patiënten met gevorderde CKD (eGFR <45 ml/min per 1,73 m²). De onderzoekers zullen de primaire studie-uitkomsten toepassen, dezelfde basiskenmerken gebruiken en de statistische analysemethoden gebruiken die in de primaire analyse zijn toegepast.
4. De onderzoekers zullen E-waardeanalyses uitvoeren om de minimale associatiesterkte te bepalen die een niet-gemeten confounder nodig zou hebben met zowel het voorgeschreven geneesmiddel als de uitkomst van belang (terwijl wordt gecorrigeerd voor gemeten covariaten) om de waargenomen associatie te elimineren.

*Combineren van Uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta*

Deze benadering wordt alleen gebruikt als we doorgaan met het uitvoeren van de analyse in Alberta.

Privacybeschermende methoden:

De onderzoekers zijn van plan een privacybeschermende Cox-gebaseerde benadering te gebruiken voor het schatten van risicoratio's voor multistudies waarbij individuele gegevens niet kunnen worden gedeeld vanwege privacybeperkingen zoals beschreven door Shu et al. (2025). De voorgestelde methode vereist slechts een enkele overdracht van samenvattingsniveau-uitvoer van elke provincie naar het onderzoeksteam. Het produceert resultaten die identiek zijn aan die van een overeenkomstige log-binomiale regressie met gecombineerde individuele gegevens. De methode is ontwikkeld door de risk-set tabelbenadering voor overlevingsuitkomsten aan te passen, waarbij gestratificeerde provinciespecifieke basisrisico's worden aangenomen, en waarbij strategieën voor confoundingmitigatie, zoals propensity score matching of weging, individueel in elke provincie kunnen worden uitgevoerd. Elke provincie zal onafhankelijk deze samenvattingsniveau risico-set tabellen berekenen met behulp van hun individuele gegevens. De samenvattingsniveau risico-set tabellen gegenereerd in Alberta worden gedeeld in een enkele gegevensoverdracht naar de analist van de coördinerende site, waar ze worden gebruikt om de gecombineerde risicoratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Dit maakt een robuuste en consistente analyse mogelijk terwijl gegevensprivacy wordt behouden en wordt voldaan aan regelgevende compliance. Om te voldoen aan privacyvoorschriften voor het minimaliseren van de kans op identificatie van individuen, worden in alle manuscripten aantallen individuen onderdrukt in het geval van 5 of minder deelnemers (gerapporteerd als ≤5). Alle teamleden zullen de vereiste gegevensvertrouwelijkheid en gegevensgebruiksovereenkomsten ondertekenen.