Tamsulosin a riziko závažných nežádoucích účinků

*Souhrn*

Pozadí:

Tamsulosin, blokátor alfa-1a adrenergních receptorů, se primárně používá k léčbě benigní hyperplazie prostaty (BPH). Navzdory jeho významné renální eliminaci neexistují jasné bezpečnostní pokyny pro jeho použití u pacientů s CKD, což vyvolává důležité obavy o bezpečnost. Použitím nového vysoce výkonného přístupu s využitím zdravotnických databází v Ontariu identifikovali výzkumníci zvýšené riziko nežádoucích výsledků u pacientů s pokročilým CKD (odhadovaná glomerulární filtrace <45 ml/min/1,73 m², kteří však nedostávají dialýzu nebo nemají v anamnéze transplantaci ledviny), kterým byl nově předepsán tamsulosin, ve srovnání s podobnou kohortou nepoužívajících pacientů.

K ověření těchto zjištění plánují výzkumníci provést populační kohortovou studii mezi staršími dospělými v Ontariu v Kanadě, která porovná riziko závažných nežádoucích příhod u těch, kteří zahajují vyšší dávku versus nižší dávku tamsulosinu v ambulantním prostředí.

Metody: Studie bude zahrnovat starší dospělé (≥ 66 let) s odhadovanou glomerulární filtrací <45 ml/min/1,73 m² (kteří nedostávají dialýzu nebo nemají v anamnéze transplantaci ledviny), kterým byl vydán nový ambulantní předpis na perorální tamsulosin. V Ontariu bude vzorek shromažďován od 1. ledna 2008 do 1. prosince 2024. Datum předpisu bude indexovým datem (začátek sledování kohorty). Starší dospělí zahajující léčbu tamsulosinem budou rozděleni do dvou skupin na základě jejich dávkování: vysoká dávka (0,8 mg/den, mimo indikaci) a nízká dávka (0,4 mg/den, standardní dávka). K zajištění vyváženosti obou skupin na základě komplexního souboru měřených výchozích charakteristik bude použito vážení podle skóre propensity.

Výsledek pacienta bude 90denní kompozitní ukazatel zahrnující hospitalizaci z jakékoli příčiny, návštěvu pohotovosti nebo úmrtnost.

*Pozadí*

Tamsulosin, selektivní antagonista alfa-1 adrenergních receptorů široce používaný pro BPH, je často předepisován starším dospělým, včetně těch s CKD, navzdory omezeným bezpečnostním údajům v této populaci.

Tamsulosin je primárně eliminován ledvinami, přičemž přibližně 76 % je vyloučeno v nezměněné formě. Farmakokinetické studie tamsulosinu prokázaly, že nízká odhadovaná glomerulární filtrace mění farmakokinetiku tamsulosinu především změnami vazby na bílkoviny spíše než sníženou renální exkrecí. U pacientů s nízkou odhadovanou glomerulární filtrací vedly zvýšené hladiny alfa-1-kyselého glykoproteinu (a1-AGP) k vyšším celkovým plazmatickým koncentracím, ale hladiny nevázaného (aktivního) tamsulosinu zůstaly stabilní, což naznačuje minimální dopad na farmakologické účinky. Současné předepisovací pokyny z UpToDate a souhrnu údajů o přípravku doporučují žádnou úpravu dávkování tamsulosinu u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) ≥10 ml/min. U pacientů s těžkým CKD (CrCl <10 ml/min) nebo těch na hemodialýze však farmakokinetika tamsulosinu nebyla důkladně studována. Vzhledem k jeho vysoké vazbě na bílkoviny a minimální renální exkreci aktivní (nevázané) formy nemusí být úpravy dávkování nutné, ale je doporučována opatrnost kvůli zvýšeným celkovým plazmatickým koncentracím a potenciálu nežádoucích účinků, zejména hypotenze, závratí, synkopy. Podle souhrnu údajů o přípravku, i když vzácně, některé závažné a potenciálně fatální vedlejší účinky tamsulosinu zahrnují těžké závratě, pády, zlomeniny, problémy s ejakulací a prodloužené nebo bolestivé erekce. Případové zprávy a studie také upozorňují na další nežádoucí příhody, jako je těžká hypotenze, kardiovaskulární příhody a delirium. Je pozoruhodné, že neexistují jasné pokyny týkající se bezpečnosti tamsulosinu u pacientů s CKD.

Použitím vysoce výkonného výpočetního přístupu k bezpečnosti léčiv identifikovali výzkumníci dříve potenciální 30denní zvýšené riziko návštěv pohotovosti, hospitalizací a úmrtnosti po zahájení užívání tamsulosinu. Porozumění rizikům zahájení vyšších versus nižších dávek tamsulosinu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin může být použito k vedení bezpečného předepisování a lepších výsledků v této populaci.

*Cíle*

Existuje vyšší 90denní riziko kompozitního výsledku zahrnujícího hospitalizace z jakékoli příčiny nebo návštěvy pohotovosti z jakékoli příčiny nebo úmrtnosti z jakékoli příčiny mezi staršími dospělými s pokročilým CKD (odhadovaná glomerulární filtrace <45 ml/min na 1,73 m², kteří však nedostávají dialýzu nebo nemají v anamnéze transplantaci ledviny), kteří zahajují vyšší dávku (dávka mimo indikaci: 0,8 mg/den) versus nižší dávku (standardní dávka: 0,4 mg/den) tamsulosinu v ambulantním prostředí?

*Návrh a prostředí studie*

Výzkumníci navrhují populační retrospektivní kohortovou studii využívající propojená administrativní zdravotní data z Ontaria v Kanadě. Pokud bude ontarijská kohorta malá pro generování spolehlivých odhadů, výzkumníci studii rozšíří provedením analýzy s využitím administrativních zdravotních dat z Alberty.

Data z Ontaria budou získávána z ICES (ices.on.ca). Nabízí zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, kteří všichni mají univerzální přístup k nemocničním a lékařským službám v rámci vládou financovaného systému jednotného plátce zdravotní péče. Použití dat v této studii je povoleno podle oddílu 45 Zákona o ochraně osobních zdravotních informací Ontaria, který nevyžaduje přezkum etickou komisí pro výzkum. Informace potřebné pro analýzu primárních výsledků jsou k dispozici v konkrétních databázích v systému ICES: data o hospitalizacích z jakékoli příčiny jsou k dispozici v databázi abstraktů propouštění Kanadského institutu pro zdravotní informace, návštěvy pohotovosti v Národním systému hlášení ambulantní péče a úmrtnost v Registru osob.

Pokud budeme pokračovat s provedením studie v Albertě, budou data z Alberty přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Tato datová sada končí přibližně v roce 2021.

Výzkumníci veřejně registrují náš studijní protokol a dokumentují popis studie, návrh a statistickou analýzu před provedením analýzy výsledků. Výsledky této studie budou hlášeny s dodržováním směrnic pro hlášení RECORD.

*Studijní populace*

Výzkumníci zahrnou všechny starší muže (≥66 let) s odhadovanou glomerulární filtrací <45 ml/min na 1,73 m² (kteří nedostávají dialýzu nebo nemají v anamnéze transplantaci ledviny), kteří obdrželi nový ambulantní předpis na perorální tamsulosin v ambulantní lékárně v rámci programu Ontario Drug Benefit (ODB) od 1. ledna 2008 do 1. prosince 2024. Datum vydání předpisu bude sloužit jako indexové datum a bude zahrnut pouze první způsobilý předpis, aby bylo zajištěno jedinečné vstup do kohorty, a každý jednotlivec může vstoupit do kohorty pouze jednou.

*Výchozí charakteristiky*

Zdravotní záznamy, sčítací soubory, záznamy o propuštění z nemocnice, laboratorní data a lékařské nároky poskytnou výchozí proměnné, včetně demografických charakteristik (jako je věk, pohlaví, venkovské prostředí, kvintil příjmu sousedství), komorbidit a užívání léků. Výchozí komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letého a 1letého zpětného období od indexového data. Výchozí užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem.

*Plán statistické analýzy*

Software:

Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru SAS verze 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Deskriptivní statistika:

Kategorické proměnné budou hlášeny jako frekvence a proporce, zatímco spojité proměnné budou prezentovány jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s interkvartilovými rozsahy (IQR), podle vhodnosti. Rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi skupinami s vysokou dávkou (0,8 mg/den, mimo indikaci) a nízkou dávkou (0,4 mg/den, standardní dávka) budou zkoumány pomocí standardizovaných rozdílů, přičemž rozdíly ≥10 % budou považovány za významné.

Vyvažování srovnávací skupiny:

Výzkumníci použijí inverzní pravděpodobnost léčebného vážení na skóre propensity k vyvážení výchozích charakteristik mezi skupinami s vysokou dávkou a nízkou dávkou na základě jejich výchozích charakteristik, včetně známých indikátorů pro užívání tamsulosinu.

Výzkumníci provedou multivariační logistické regresní analýzy ke generování skóre propensity s využitím všech výchozích charakteristik. Budou použity váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), kde pacientům ve skupině s nízkou dávkou budou přiřazeny váhy vypočítané jako (skóre propensity / [1 - skóre propensity]). Naproti tomu pacienti ve skupině s vysokou dávkou obdrží váhu 1. Tato metoda vytvoří vážený pseudo vzorek pacientů v referenční skupině (tj. nízká dávka: tamsulosin 0,4 mg/den, standardní dávka) s podobným rozdělením měřených charakteristik jako skupina s vysokou dávkou (tamsulosin 0,8 mg/den, mimo indikaci). Výchozí charakteristiky mezi skupinami budou porovnány pomocí standardizovaných rozdílů ve nevážených a vážených vzorcích, přičemž rozdíly přesahující 10 % budou považovány za významné.

Regresní analýza:

K vyhodnocení primárního výsledku kompozitního měřítka hospitalizace z jakékoli příčiny nebo návštěvy pohotovosti z jakékoli příčiny nebo úmrtnosti z jakékoli příčiny použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikového poměru (RR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI) a binomickou regresi k odhadu rizikového rozdílu (RD) s 95% CI s využitím vážené kohorty, přičemž skupina s nízkou dávkou tamsulosinu (0,4 mg/den) bude sloužit jako referenční.

Sekundární analýza:

Výzkumníci provedou nezávislé testování pro všechny sekundární a mechanistické výsledky bez úpravy pro vícenásobná srovnání. Každý test bude proveden a hlášen nezávisle. V souladu s osvědčenými postupy předloží výzkumníci P-hodnotu pro primární výsledek a nahlásí všechny sekundární a mechanistické výsledky pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti, přičemž je uznají jako průzkumné analýzy.

Další analýza:

Výzkumníci provedou čtyři další analýzy.

1. Modifikace účinku (EMM):

   Pro EMM rozšíří výzkumníci naši kohortu na všechny úrovně odhadované glomerulární filtrace a zařadí je do tří skupin: odhadovaná glomerulární filtrace ≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m². Výchozí charakteristiky mezi skupinami s vysokou dávkou (0,8 mg/den) a nízkou dávkou (0,4 mg/den) tamsulosinu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce dohromady a poté v rámci každé ze tří kategorií odhadované glomerulární filtrace (≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m²).

   Pro další vyvážení výchozích charakteristik mezi skupinami s vysokou dávkou a nízkou dávkou tamsulosinu použijí výzkumníci metodu IPTW (popsanou výše) na základě skóre propensity pro všechny kategorie odhadované glomerulární filtrace dohromady a v rámci každé ze tří kategorií odhadované glomerulární filtrace.

   EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále.

   • Pro aditivní interakci použijí výzkumníci binomickou regresi s identitní vazbou k odhadu rizikových rozdílů, včetně interakčního členu mezi skupinami s nízkou dávkou a vysokou dávkou tamsulosinu a stratami odhadované glomerulární filtrace.
   • Pro multiplikativní interakci použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikových poměrů, včetně interakčního členu mezi skupinami s nízkou dávkou a vysokou dávkou tamsulosinu a stratami odhadované glomerulární filtrace.
2. Výzkumníci provedou předem specifikovanou podskupinovou analýzu primárního výsledku stratifikovanou podle období před rokem 2020 (které se překrývá s vysoce výkonným výpočetním přístupem) (1. ledna 2008 až 1. března 2020) a po roce 2020 (které se nepřekrývá s vysoce výkonným výpočetním přístupem) (2. března 2020 až 1. prosince 2024). Výzkumníci prozkoumají, zda je asociace mezi vyšší dávkou vs. nižší dávkou tamsulosinu a primárním výsledkem odlišná (modifikovaná) ve 2 kategoriích období (období před koncovým datem vysoce výkonného výpočetního přístupu a období po koncovém datu vysoce výkonného výpočetního přístupu).
3. V kohortě nových uživatelů tamsulosinu porovnají výzkumníci riziko toxicity mezi těmi, kteří zahajují vyšší dávku (dávka mimo indikaci: 0,8 mg/den), a těmi na nižší dávce (standardní dávka: 0,4 mg/den) tamsulosinu v ambulantním prostředí, versus nepoužívajícími, konkrétně u starších dospělých pacientů s pokročilým CKD (odhadovaná glomerulární filtrace <45 ml/min na 1,73 m²). Výzkumníci použijí primární studijní výsledky, využijí stejné výchozí charakteristiky a použijí metody statistické analýzy použité v primární analýze.
4. Výzkumníci provedou analýzy E-hodnoty ke stanovení minimální síly asociace, kterou by neměný rušivý faktor potřeboval s předepisovaným lékem i sledovaným výsledkem (při úpravě pro měřené kovariáty), aby eliminoval pozorovanou asociaci.

*Kombinování výsledků z Ontaria a Alberty*

Tento přístup bude použit pouze tehdy, pokud budeme pokračovat s provedením analýzy v Albertě.

Metody ochrany soukromí:

Výzkumníci plánují použít přístup založený na Coxově modelu s ochranou soukromí pro odhad rizikových poměrů pro více lokalit, kde data na úrovni jednotlivce nemohou být sdílena kvůli omezením soukromí popsaným Shu et al. (2025). Navrhovaná metoda vyžaduje pouze jediný přenos výstupů na úrovni souhrnu z každé provincie do výzkumného týmu. Produkuje výsledky shodné s výsledky z odpovídající log-binomiální regrese s kombinovanými daty na úrovni jednotlivce. Metoda byla vyvinuta adaptací přístupu tabulky rizikových souborů pro výsledky přežití, za předpokladu stratifikovaných provinčně specifických výchozích rizik a umožňující strategie zmírnění zkreslení, jako je párování nebo vážení podle skóre propensity, které mají být provedeny individuálně v každé provincii. Každá provincie nezávisle vypočítá tyto souhrnné tabulky s využitím svých dat na úrovni jednotlivce. Souhrnné tabulky rizikových souborů generované v Albertě budou sdíleny v jediném přenosu dat analytikovi koordinačního místa, kde budou použity k odhadu kombinovaných rizikových poměrů a 95% intervalů spolehlivosti. To umožní robustní a konzistentní analýzu při zachování ochrany dat a dodržování regulatorních požadavků. Pro dodržení předpisů o ochraně soukromí za účelem minimalizace šance na identifikaci jakéhokoli jednotlivce jsou ve všech rukopisech počty jednotlivců potlačeny v případě 5 nebo méně účastníků (hlášeno jako ≤5). Všichni členové týmu podepíší všechny požadované dohody o důvěrnosti dat a použití dat.