Tamsulosin og risikoen for alvorlige bivirkninger

*Resumé*

Baggrund:

Tamsulosin, en alfa-1a-adrenerge receptorblokker, primært brugt til behandling af godartet prostatahyperplasi (BPH). På trods af dets betydelige renale elimination er der ingen klare sikkerhedsretningslinjer for dets brug hos patienter med CKD, hvilket rejser vigtige sikkerhedsbekymringer. Ved hjælp af en ny højgennemløbsmetode ved brug af Ontario-sundhedsdatabaser identificerede forskerne en øget risiko for uønskede hændelser hos patienter med fremskreden CKD (en eGFR <45 mL/min/1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der blev nyordineret tamsulosin, sammenlignet med en tilsvarende kohorte af ikke-brugere.

For at validere disse fund planlægger forskerne at gennemføre en befolkningsbaseret kohortestudie blandt ældre voksne i Ontario, Canada, der sammenligner risikoen for alvorlige uønskede hændelser blandt dem, der starter med en højere dosis versus en lavere dosis af tamsulosin i ambulant regi.

Metoder: Studien vil inkludere ældre voksne (≥ 66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der fik udleveret en ny ambulant recept på oral tamsulosin. I Ontario vil stikprøven akkumuleres fra 1. januar 2008 til 1. december 2024. Receptdatoen vil være indeksdatoen (start på kohorteopfølgning). Ældre voksne, der starter behandling med tamsulosin, vil blive opdelt i to grupper baseret på deres dosis: høj dosis (0,8 mg/dag, off-label) og lav dosis (0,4 mg/dag, standarddosis). Propensity score-vegtning vil blive brugt til at sikre, at begge grupper er velbalancerede på et omfattende sæt af målte baselinekarakteristika.

Patientudfaldet vil være et 90-dages sammensat udfald af indlæggelse af enhver årsag, besøg på skadestue eller dødelighed.

*Baggrund*

Tamsulosin, en selektiv alfa-1-adrenerge receptorantagonist, der er udbredt brugt til BPH, ordineres ofte til ældre voksne, herunder dem med CKD, på trods af begrænsede sikkerhedsdata i denne population.

Tamsulosin elimineres primært gennem nyrerne, med ca. 76% udskilt uændret. Farmakokinetiske studier af tamsulosin viste, at lav eGFR ændrer tamsulosins farmakokinetik primært gennem ændringer i proteinbinding snarere end nedsat renal ekskretion. Hos patienter med lav eGFR førte øgede niveauer af alfa-1-syreglykoprotein (a1-AGP) til højere totale plasmakoncentrationer, men ubundne (aktive) tamsulosinniveauer forblev stabile, hvilket tyder på minimal indvirkning på farmakologiske effekter. Nuværende ordineringretningslinjer fra UpToDate og produktmonografien anbefaler ingen dosisjustering for tamsulosin hos patienter med kreatininclearance (CrCl) ≥10 mL/min. For patienter med svær CKD (CrCl <10 mL/min) eller dem i hemodialyse er tamsulosins farmakokinetik dog ikke grundigt undersøgt. På grund af dets høje proteinbinding og minimale renale ekskretion af den aktive (ubundne) form, kan dosisjusteringer ikke være nødvendige, men forsigtighed anbefales på grund af øgede totale plasmakoncentrationer og potentiale for bivirkninger, især hypotension, svimmelhed, synkope. Ifølge produktmonografien, omend sjældne, inkluderer nogle alvorlige og potentielt dødelige bivirkninger af tamsulosin alvorlig svimmelhed, fald, frakturer, ejakulationsproblemer og forlænget eller smertefuld erektion. Caserapporter og forsøg fremhæver også andre uønskede hændelser som alvorlig hypotension, kardiovaskulære hændelser og delirium. Bemærkelsesværdigt er der ingen klare retningslinjer, der adresserer sikkerheden af tamsulosin hos patienter med CKD.

Ved hjælp af en højgennemløbsberegningsmetode til lægemiddelsikkerhed identificerede forskerne tidligere en potentiel 30-dages øget risiko for skadestuebesøg, indlæggelser og dødelighed efter start med tamsulosin. Forståelse af risikoerne ved at starte højere versus lavere doser af tamsulosin hos ældre voksne med lav nyrefunktion kan bruges til at guide sikker ordinering og bedre udfald i denne population.

*Formål*

Er der en højere 90-dages risiko for et sammensat udfald af indlæggelser af enhver årsag eller skadestuebesøg af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag blandt ældre voksne med fremskreden CKD (en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der starter en højere dosis (off-label dosis: 0,8 mg/dag) versus lavere dosis (standarddosis: 0,4 mg/dag) af tamsulosin i ambulant regi?

*Studiedesign og -opsætning*

Forskerne foreslår en befolkningsbaseret retrospektiv kohortestudie ved brug af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten er lille til at generere pålidelige estimater, vil forskerne supplere studiet ved at udføre en analyse ved brug af Alberta-sundhedsadministrative data.

Ontariodata vil blive hentet fra ICES (ices.on.ca). Det tilbyder sikre, krypterede data på individniveau for Ontariobeboere, alle med universel adgang til hospitals- og lægetjenester under et statsfinansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Brugen af data i denne studie er autoriseret under paragraf 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af en forskningsetisk komité. Oplysningerne nødvendige for at analysere de primære udfald er tilgængelige på tværs af specifikke databaser i ICES-systemet: data om indlæggelser af enhver årsag er tilgængelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, skadestuebesøg i National Ambulatory Care Reporting System og dødelighed i Registered Persons Database.

Hvis vi fortsætter med at gennemføre studiet i Alberta, vil Albertadata blive adgang til gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Dette datasæt slutter omkring 2021.

Forskerne registrerer offentligt vores studieprotokol og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyse før udførelse af udfaldsanalyser. Resultaterne af dette studie vil blive rapporteret i overensstemmelse med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulation*

Forskerne vil inkludere alle ældre mænd (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie med nyretransplantation), der modtog en ny ambulant recept på oral tamsulosin på et ambulant apotek under Ontario Drug Benefit (ODB)-programmet fra 1. januar 2008 til 1. december 2024. Udleveringsdatoen for recepten vil tjene som indeksdato, og kun den første kvalificerede recept vil blive inkluderet for at sikre unikt kohorteindtræden, og hvert individ kan kun indtræde i kohorten én gang.

*Baselinekarakteristika*

Sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsudskrivningsjournaler, laboratoriedata og lægekrav vil give baselinevariable, inklusive demografiske karakteristika (såsom alder, køn, landlighed, indkomstkvintil i nabolaget), komorbiditeter og lægemiddelbrug. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved brug af 5-årige og 1-årige tilbagebliksperioder fra indeksdatoen. Baselinelægemiddelbrug vil blive vurderet inden for 120 dage før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan*

Software:

Alle statistiske analyser vil blive udført ved brug af SAS software version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beskrivende statistik:

Kategoriske variable vil blive rapporteret som frekvenser og proportioner, mens kontinuerte variable vil blive præsenteret som gennemsnit med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilrækkevidder (IQR), som passende. Forskelle i baselinekarakteristika mellem højdosis- (0,8 mg/dag, off-label) og lavdosisgruppen (0,4 mg/dag, standarddosis) vil blive undersøgt ved brug af standardiserede forskelle, med forskelle ≥10% betragtet som meningsfulde.

Balancering af sammenligningsgruppe:

Forskerne vil bruge invers sandsynlighed for behandlingsvegtning på propensity score for at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosisgrupperne baseret på deres baselinekarakteristika, inklusive kendte indikatorer for tamsulosinbrug.

Forskerne vil gennemføre multivariable logistiske regressionsanalyser for at generere propensity scores ved brug af alle baselinekarakteristika. Gennemsnitlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vægte vil blive brugt, hvor patienter i lavdosisgruppen vil blive tildelt vægte beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]). Derimod vil patienter i højdosisgruppen modtage en vægt på 1. Denne metode vil producere en vejet pseudostikprøve af patienter i referencegruppen (dvs. lavdosis: tamsulosin 0,4 mg/dag, standarddosis) med en lignende fordeling af målte karakteristika som højdosisgruppen (tamsulosin 0,8 mg/dag, off-label). Baselinekarakteristika mellem grupper vil blive sammenlignet ved brug af standardiserede forskelle i uvejede og vejede stikprøver, med forskelle over 10% betragtet som meningsfulde.

Regressionsanalyse:

For at evaluere det primære udfaldssammensatte mål af indlæggelse af enhver årsag eller skadestuebesøg af enhver årsag eller dødelighed af enhver årsag vil forskerne anvende en modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforholdet (RR) med 95% konfidensintervaller (KI) og en binomial regression for at estimere risikoeforskellen (RD) med 95% KI ved brug af den vejede kohorte, med lavdosis tamsulosin (0,4 mg/dag) gruppe som reference.

Sekundær analyse:

Forskerne vil gennemføre uafhængig testning for alle sekundære og mekanistiske udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret uafhængigt. I overensstemmelse med bedste praksis vil forskerne præsentere P-værdien for det primære udfald og rapportere alle sekundære og mekanistiske udfald ved brug af punktskøn med 95% konfidensintervaller, og anerkende dem som eksplorative analyser.

Yderligere analyse:

Forskerne vil gennemføre fire yderligere analyser.

1. Effektmålsmodifikation (EMM):

   For EMM vil forskerne udvide vores kohorte til alle eGFR-niveauer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis- (0,8 mg/dag) og lavdosis- (0,4 mg/dag) tamsulosingrupper vil blive vurderet ved brug af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og derefter inden for hver af de tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m²).

   For yderligere at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis tamsulosingrupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), baseret på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier.

   EMM vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala.

   • For additiv interaktion vil forskerne bruge binomial regression med en identitetslink for at estimere risikoeforskelle, inklusive en interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis tamsulosingrupper og eGFR-strata.
   • For multiplikativ interaktion vil forskerne bruge modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforhold, inklusive en interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis tamsulosingrupper og eGFR-strata.
2. Forskerne vil gennemføre en forudbestemt undergruppesanalyse af det primære udfald stratificeret efter før-2020 (som overlapper med højgennemløbsberegning) (1. januar 2008 til 1. marts 2020) og efter-2020 (som ikke overlapper med højgennemløbsberegning) (2. marts 2020 til 1. december 2024). Forskerne vil undersøge, om sammenhængen mellem højere dosis vs. lavere dosis tamsulosin og det primære udfald er forskellig (modificeret) i 2 periodkategorier (perioden før slutdatoen for højgennemløbsberegningen, og perioden efter slutdatoen for højgennemløbsberegningen).
3. I en kohorte af nye brugere af tamsulosin vil forskerne sammenligne risikoen for toksicitet mellem dem, der starter en højere dosis (off-label dosis: 0,8 mg/dag), og dem på en lavere dosis (standarddosis: 0,4 mg/dag) af tamsulosin i ambulant regi, versus ikke-brugere, specifikt hos ældre voksne patienter med fremskreden CKD (eGFR <45 mL/min pr. 1,73 m²). Forskerne vil anvende de primære studieudfald, bruge de samme baselinekarakteristika og anvende de statistiske analysemetoder brugt i den primære analyse.
4. Forskerne vil udføre E-værdianalyser for at bestemme den mindste associationsstyrke en umålt forvirrende variabel ville have brug for med både receptpligtigt lægemiddel og udfaldet af interesse (mens der justeres for målte kovariater) for at eliminere den observerede association.

*Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta*

Denne tilgang vil kun blive brugt, hvis vi fortsætter med at gennemføre analysen i Alberta.

Privatlivsbevarende metoder:

Forskerne planlægger at bruge en privatlivsbevarende Cox-baseret tilgang til estimering af risikoforhold for multistudier, hvor data på individniveau ikke kan deles på grund af privatlivsbegrænsninger beskrevet af Shu et al. (2025). Den foreslåede metode kræver kun en enkelt overførsel af resuméniveau-output fra hver provins til forskningsteamet. Den producerer resultater identiske med dem fra en tilsvarende log-binomial regression med kombineret data på individniveau. Metoden blev udviklet ved at tilpasse risk-set table-tilgangen for overlevelsesudfald, antage stratificerede provinsspecifikke baselinerisici og tillade forvirringsreduktionsstrategier som propensity score-matching eller vægtning at blive udført individuelt i hver provins. Hver provins vil uafhængigt beregne disse resumétabeller ved brug af deres data på individniveau. Resuméniveau risk-set tabeller genereret i Alberta vil blive delt i en enkelt dataoverførsel til koordineringsstedets analytiker, hvor de vil blive brugt til at estimere de kombinerede risikoforhold og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggøre en robust og konsistent analyse samtidig med at dataprivacy opretholdes og regulatorisk overholdelse overholdes. For at overholde privatlivsregler for at minimere chancen for identifikation af ethvert individ, vil antallet af individer i alle manuskripter blive undertrykt i tilfælde af 5 eller færre deltagere (rapporteret som ≤5). Alle teammedlemmer vil underskrive eventuelle påkrævede datakonfidentialitets- og databrugsaftaler.