進行性/転移性固形腫瘍におけるHLX37の安全性、忍容性、およびPKを評価する第I相試験

選択基準 試験前に、試験の内容、プロセス、および可能性のある副作用を完全に理解し、インフォームドコンセント文書に署名し、自発的に試験に参加し、試験プロトコルの要件に従って研究を完了できること。

2. ICF署名時、申請者は18歳以上75歳以下で、性別の制限はない。

3. 第Ia段階パート1は、組織学または細胞学で確認された進行性または転移性固形腫瘍の被験者を登録し、少なくとも1回の標準的な全身治療が失敗した（術前補助療法または補助療法を受けた被験者で、治療終了後6か月以内に疾患の進行または再発が認められた場合）場合、この治療計画は標準治療の失敗と見なされるか、現在有効な標準治療法がない。

第Ia段階パート2は、組織学または細胞学で確認された局所進行性（ステージⅢB/ⅢC）または転移性（ステージIV）NSCLCで、根治的治療（完全外科切除、同時/逐次化学放射線療法）に適さないもの（国際対がん連合および米国がん合同委員会AJCCによる肺癌TNM分類第8版に基づく）を対象とし、以下の基準を満たすこと：

標的ドライバー遺伝子変異（AGA）がない被験者：

非扁平上皮NSCLC被験者には、EGFRおよびALK遺伝子変異が陰性であることを確認する以前の検査結果が必要。 以前のEGFRおよびALK検査結果がない場合、被験者は研究センターで関連検査を受ける必要がある。 扁平上皮NSCLC被験者については、以前のEGFRおよび/またはALK遺伝子状態が不明な場合、本研究への登録前に対応する検査は必要ない。

ROS1、NTRK、BRAF、METエクソン14スキッピング、またはRETの標的ドライバー遺伝子に既知の変異がない。

・系統的抗腫瘍治療を受けていない 2）AGAを有する被験者：1つ以上の標的ドライバー遺伝子変異の存在を確認する以前の検査結果が必要。

以前の少なくとも1ラインの標準治療の失敗には、少なくともドライバー遺伝子変異に対する標的療法（EGFR変異患者はEGFR阻害剤治療が必要）を含むべき。

第Ib段階では、第Ia段階の結果に基づき、感受性のある進行性固形腫瘍タイプを探索のために選択する。

4. 初回投与4週間以内に、RECIST 1.1の効果評価基準に従い、少なくとも1つの測定可能病変が存在する。 以前に放射線治療を受けた患者については、RECIST v1.1に従って病変が測定可能であり、放射線治療後に有意な進行があったことを証明する客観的証拠がある場合、放射線治療を受けた病変を標的病変と見なすことができる。 脳転移は標的病変として使用できない。

5. 初回投与7日前、ECOG身体能力スコアが0-1である。

6. 予想生存期間が3か月を超えること； 7. 初回研究薬投与前、以前の大手術、医療機器治療、局所放射線治療（骨病変に対する緩和放射線治療を除く）、細胞傷害性化学療法、免疫療法または生物学的製剤治療から少なくとも28日の間隔があること。 以前の低分子標的薬治療およびホルモン療法から少なくとも14日の間隔があること。 抗腫瘍適応のある漢方薬治療または小手術から少なくとも7日の間隔があること。 かつ、治療によるAEがCTCAE v5.0 ≤ グレード1に回復していること（脱毛症を除く）； 8. 被験者は、検査要件を満たす保存腫瘍組織標本（最近の手術または生検から、できれば2年以内）の提供に同意するか、PD-L1発現検査のために生検による腫瘍組織採取に同意すること； 注：被験者は、悪性腫瘍診断中または診断後に非放射線治療部位から採取され、ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）処理された腫瘍サンプル（パラフィンブロックまたは未染色切片、検査の品質管理基準を満たす必要がある）および上記標本の関連病理報告書を提供する必要がある。

9. 初回研究薬投与7日前の検査で十分な臓器機能が確認されていること（初回投与14日前に輸血または顆粒球コロニー刺激因子を受けていないこと）： 10. 肝細胞癌被験者のChild-PughスコアはAでなければならない。

11. 妊娠可能な男女被験者は、試験中および最終研究薬投与後少なくとも6か月間、少なくとも1つの高効率避妊法を使用して避妊に同意すること。 妊娠可能年齢の女性被験者は、登録7日前に妊娠検査結果が陰性でなければならない。

除外基準

以下のいずれかの基準を満たす被験者は、本研究の対象とならない：

1. 初回投薬3年以内に他の悪性腫瘍の既往歴があること、ただし治癒した子宮頸部上皮内癌または皮膚基底細胞癌を除く。
2. 過去に免疫療法の永久的な中止につながった有害事象があった； またはグレード≥2の免疫関連肺炎または免疫関連心筋炎の既往歴があった；
3. （非感染性）間質性肺疾患（ILD）の既往歴があり、現在もステロイド薬治療を必要としている； または現在活動性ILDを有している、またはスクリーニング時の画像研究者によりILDの悪化リスクがある、または本研究への参加が適さないと判断された；
4. 被験者が過去に高分子タンパク質製剤/モノクローナル抗体に対して重度のアレルギー反応を起こしたことが知られている、または試験薬製剤の成分にアレルギーがある；
5. 初回投薬2週間以内に、静脈内抗生物質治療を必要とする活動性全身感染症がある；
6. 被験者が制御不良の心血管・脳血管系の臨床症状または疾患を有している、これに限定されない：（1）NYHAグレードII以上の心不全または左室駆出率（LVEF）＜ 50%； （2）不安定狭心症； （3）6か月以内に心筋梗塞または脳血管障害を経験した（ラクナ梗塞、軽度脳虚血または一過性脳虚血発作を除く）； （4）制御不良の不整脈（男性でQTc間隔≥ 450 ms、女性で≥ 470 msを含む）（QTc間隔はFridericia式で計算）；
7. 初回投与12か月以内に以下の疾患を経験した被験者：下部食道静脈瘤、重度潰瘍、未治癒創傷、胃腸穿孔、腹部瘻孔、胃腸閉塞、腹部膿瘍の既往歴または急性胃腸出血の既往歴； 初回投与6か月以内に以下の疾患を経験した被験者：動脈血栓塞栓性イベント、NCI CTCAE V.5.0グレード3以上の静脈血栓塞栓症、一過性脳虚血発作、脳血管障害、高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴、慢性閉塞性肺疾患急性増悪の既往歴のある被験者； 経口降圧薬治療後も収縮期血圧≥160 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgの高血圧に現在罹患している患者。
8. 髄膜転移、または制御不能または症状のある中枢神経系（CNS）転移を有することが知られており、臨床症状、脳浮腫、脊髄圧迫および/または進行性増殖として現れる。 中枢神経系転移または脊髄圧迫の既往歴があり、明確な治療を受け、研究治療開始8週間前に抗痙攣薬およびステロイドを中止した後、臨床的に安定していると研究者が判断した被験者は、研究に登録できる。 未治療で無症状の脳転移被験者（すなわち、神経学的症状がなく、コルチコステロイドホルモンが必要なく、いずれの脳転移の長径も＞1.5 cmでなく、脳転移周囲に明らかな浮腫がない）は、登録できる。 脳転移は標的病変と見なされない。
9. 既知の活動性または疑われる自己免疫疾患がある。 ただし、甲状腺ホルモン補充療法を受けている自己免疫性甲状腺機能低下症の被験者は、研究への参加が許可される； インスリン治療を受けている制御された1型糖尿病被験者の参加を許可する；

初回投与14日前に全身性コルチコステロイド（プレドニゾン＞10mg/日または同等量の類似薬）または他の免疫抑制剤を受けた被験者； 以下の状況を除く：局所、眼、関節内、鼻内および吸入コルチコステロイドによる治療； 造影剤などの予防的治療のためのコルチコステロイドの短期使用；

11. 活動性肺結核に罹患している；

12. 重度の出血傾向または凝固障害の既往歴のある被験者； 初回投与1か月以内に臨床的に有意な出血症状のある被験者、これに限定されない：胃腸出血、喀血（新鮮な血液または小さな血栓を≥1杯分咳き出すまたは排出する、または痰なしで血液のみを咳き出すと定義； 痰血のある場合は含まれる）、鼻出血（鼻出血および血性逆流粘液を除く）； スクリーニング中の画像検査で腫瘍が重要な血管を取り囲んでいる、または明らかな壊死および空洞があり、研究者が研究参加に出血リスクがあると判断した被験者； 中枢性および空洞性扁平上皮非小細胞肺癌患者（研究者の判断により、このような患者は出血リスクが高い）。

13. 初回使用7日前に、アスピリン（＞325mg/日）またはジピリダモール、クロピジン、クロピドグレル、シロスタゾールを治療目的で現在使用中または使用したことがある。

14. 現在使用中または研究中で、初回投与7日前に治療目的で全量経口または注射用抗凝固薬または血栓溶解薬を使用したことがある。 開存静脈注入システムの予防的抗凝固療法は、薬物活性が国際標準化比（INR）の正常上限の1.5倍未満であり、初回投与14日前に部分トロンボプラスチン時間（APTT）が正常範囲内である場合に許可される。 低分子ヘパリンの予防的使用（すなわち、エノキサパリン40mg/日）は許可される。

15. 長期的治療のために非ステロイド性抗炎症薬の毎日投与が必要である。 頭痛や発熱などの医学的症状緩和のためのNSAIDsの偶発的使用は許可される 16. 過去に抗血管新生療法を受けた際、抗血管新生療法に関連するグレード≥3の毒性が発生した（研究者が被験者に安全リスクをもたらさないと判断した発熱などの毒性を除く）。

17. 免疫不全の既往歴があり、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査陽性、または他の後天性または先天性免疫不全疾患に罹患している、または臓器移植の既往歴がある； 18. 活動性HBVまたはHCV感染または重複感染：HBsAg（+）および/またはHBcAb（+）の場合、HBV-DNA検査が必要。 結果は500 IU/mL未満、または2500コピー/mL未満、または正常上限（ULN）未満でなければ登録できない。 適格被験者で、HBV-DNAが検出可能な場合、ヌクレオシド抗B型肝炎ウイルス治療を受けることが推奨される。 HCV抗体が（+）の場合、HCV-RNA検査が必要で、結果は正常上限値（ULN）未満でなければ登録できない。 B型肝炎とC型肝炎の重複感染被験者は除外される（HBsAgまたはHBcAb検査陽性かつHCV抗体検査陽性）。

19. 初回投与28日前に生ワクチンを受けた； 20. 妊娠中または授乳中の女性； 21. 研究者が、被験者に本研究への参加を不適切にする臨床的または検査異常、またはその他の理由があると判断する。

22. 悪性疾患によらない局所的または全身的疾患に罹患している； または腫瘍による疾患または症状で、より高い医学的リスクおよび/または不確実な生存評価結果につながる可能性があるもの、例えば腫瘍性白血病様反応（白血球数＞20×10⁹/L）、悪液質の所見（例えば、スクリーニング3か月前に既知の体重減少が10%以上）など。