Um Estudo de Fase I para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de HLX37 em Tumores Sólidos Avançados/Metastáticos

Critérios de seleção Antes do ensaio, compreender totalmente o conteúdo, o processo e as possíveis reações adversas do ensaio, assinar o formulário de consentimento informado, participar voluntariamente no ensaio e ser capaz de completar a investigação de acordo com os requisitos do protocolo do ensaio.

2. No momento da assinatura do ICF, o candidato deve ter pelo menos 18 anos e não mais de 75 anos, sem restrições de género.

3. A parte 1 da Fase Ia incluiu doentes com tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados por histologia ou citologia, que falharam pelo menos um tratamento sistémico padrão na fase avançada ou metastática da doença (doentes que receberam terapia neoadjuvante ou adjuvante, se ocorreu progressão da doença ou recorrência dentro de 6 meses após o fim do tratamento). Então, este plano de tratamento será considerado uma falha do tratamento padrão, ou atualmente não existe um método de tratamento padrão eficaz.

A parte 2 da Fase Ia de inscrição confirmada por histologia ou citologia CPNPC localmente avançado (estádio ⅢB/ⅢC) ou metastático (estádio IV) que não é adequado para tratamento radical (ressecção cirúrgica completa, quimiorradiação concomitante/sequencial) (de acordo com a 8ª edição da estadiagem TNM do cancro do pulmão pela União Internacional para o Controlo do Cancro e pelo Comité Conjunto Americano sobre Cancro AJCC), e deve cumprir os seguintes critérios:

Doentes sem alterações do gene condutor alvo (AGA):

Para doentes com CPNPC não escamoso, devem existir resultados de testes anteriores que confirmem alterações negativas dos genes EGFR e ALK. Se não houver resultados anteriores de testes EGFR e ALK, os doentes são obrigados a realizar testes relevantes no centro de investigação. Para doentes com CPNPC escamoso, se o estado anterior dos genes EGFR e/ou ALK for desconhecido, não são necessários testes correspondentes antes da inscrição neste estudo.

Não existem alterações conhecidas nos genes condutores alvo ROS1, NTRK, BRAF, salto do exão 14 do MET ou RET.

· Não recebeu tratamento anti-tumoral sistémico 2) Doentes com AGA: Devem existir resultados de testes anteriores que confirmem a existência de uma ou mais alterações do gene condutor alvo.

A falha anterior de pelo menos uma linha de tratamento padrão deve incluir pelo menos terapia dirigida para alterações do gene condutor (doentes com mutações EGFR devem ser tratados com inibidores de EGFR).

Para a Fase Ib, serão selecionados tipos de tumores sólidos avançados sensíveis para exploração com base nos resultados da Fase Ia.

4. Dentro de 4 semanas antes da primeira administração, estava presente pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação de eficácia RECIST 1.1. Para doentes que receberam radioterapia antes, se a lesão puder ser medida de acordo com RECIST v1.1 e houver evidência objetiva que prove progressão significativa após radioterapia, a lesão que sofreu radioterapia pode ser considerada a lesão alvo. Metástases cerebrais não podem ser usadas como lesões alvo.

5. Sete dias antes da primeira administração, a pontuação de força física ECOG é 0-1.

6. O período de sobrevivência esperado excede 3 meses; 7. Antes do primeiro estudo de administração do fármaco, deve haver um intervalo de pelo menos 28 dias desde operações cirúrgicas maiores anteriores, tratamento com dispositivos médicos, radioterapia local (exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas), quimioterapia citotóxica, imunoterapia ou tratamento com biológicos. Deve haver pelo menos um intervalo de 14 dias desde terapia anterior com fármacos alvo de pequenas moléculas e terapia hormonal. Deve haver pelo menos um intervalo de 7 dias desde tratamento com medicina tradicional chinesa ou cirurgia menor com indicações anti-tumorais. E o AE causado pelo tratamento recuperou para CTCAE v5.0 ≤ grau 1 (excluindo alopecia); 8. O doente concorda em fornecer espécimes de tecido tumoral arquivados que cumpram os requisitos de teste (da cirurgia ou biópsia mais recente, de preferência dentro de 2 anos) ou concorda em realizar biópsia para recolher tecido tumoral para teste de expressão de PD-L1; Nota: Os doentes são obrigados a fornecer amostras de tumor (blocos de parafina ou secções não coradas, que devem cumprir os padrões de controlo de qualidade para teste) recolhidas de locais não irradiados durante ou após o diagnóstico de tumores malignos e tratadas com fixação em formalina e inclusão em parafina (FFPE), bem como os relatórios patológicos relevantes dos espécimes acima.

9. Testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira administração do estudo confirmaram função orgânica adequada (não foi recebida transfusão de sangue ou fator estimulador de colónias de granulócitos dentro de 14 dias antes da primeira administração): 10. A pontuação Child-Pugh dos doentes com carcinoma hepatocelular deve ser A.

11. Doentes masculinos e femininos com fertilidade devem concordar em usar pelo menos um método contracetivo altamente eficaz durante o ensaio e durante pelo menos seis meses após a última administração do fármaco do estudo. Doentes femininos em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez dentro de 7 dias antes da inscrição.

Critérios de exclusão

Doentes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para este estudo:

1. Deve haver um historial de outros tumores malignos dentro de 3 anos antes da primeira medicação, exceto carcinoma cervical in situ curado ou carcinoma de células basais da pele.
2. Ocorreram eventos adversos no passado que levaram à terminação permanente da imunoterapia; Ou houve um historial de pneumonia relacionada com imunidade de grau ≥2 ou miocardite relacionada com imunidade;
3. Tem um historial de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infeciosa), e atualmente ainda requer tratamento com fármacos esteroides; Ou atualmente tendo DPI ativa, ou suspeito através de investigadores de imagem no momento do rastreio que existe um risco de agravamento da DPI ou que não são adequados para participar neste estudo;
4. Sabe-se que o doente teve uma reação alérgica grave a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais no passado, ou é alérgico aos componentes da preparação do fármaco de teste;
5. Dentro de duas semanas antes da primeira medicação, existe uma doença infeciosa sistémica ativa que requer tratamento com antibióticos intravenosos;
6. Os doentes têm sintomas clínicos ou doenças do sistema cardiovascular e cerebrovascular mal controlados, incluindo mas não limitados a: (1) Insuficiência cardíaca de grau II ou superior da NYHA ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50%; (2) Angina instável; (3) Sofreu enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular dentro de 6 meses (excluindo enfarte lacunar, isquemia cerebral leve ou ataque isquémico transitório); (4) Arritmias mal controladas (incluindo intervalos QTc de ≥ 450 ms em homens e ≥ 470 ms em mulheres) (os intervalos QTc são calculados usando a fórmula de Fridericia);
7. Doentes que sofreram as seguintes doenças dentro de 12 meses antes da primeira administração: um historial de varizes esofágicas inferiores, úlceras graves, feridas não cicatrizadas, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, obstrução gastrointestinal, abcesso abdominal ou um historial de hemorragia gastrointestinal aguda; Doentes que sofreram as seguintes doenças dentro de 6 meses antes da primeira administração: qualquer evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de grau 3 ou superior do NCI CTCAE V.5.0, ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva ou historial de encefalopatia hipertensiva, doentes com historial de exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica; Doentes atualmente sofrendo de hipertensão com uma pressão arterial sistólica de ≥160 MMHG ou uma pressão arterial diastólica de ≥100 MMHG após tratamento com fármacos anti-hipertensivos orais.
8. Sabe-se que tem metástase meníngea, ou metástase do sistema nervoso central (SNC) não controlada ou sintomática, manifestada como sintomas clínicos, edema cerebral, compressão da medula espinhal e/ou crescimento progressivo. Doentes com um historial de metástase do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal que receberam claramente tratamento e foram determinados pelo investigador como tendo manifestações clínicas estáveis após descontinuar anticonvulsivantes e esteroides durante 8 semanas antes do início do tratamento do estudo podem ser inscritos no estudo. Doentes não tratados, assintomáticos com metástases cerebrais (ou seja, aqueles sem sintomas neurológicos, sem necessidade de hormonas corticosteroides, sem diâmetro longo de qualquer metástase cerebral >1,5 cm, e sem edema óbvio em torno das metástases cerebrais) podem ser inscritos. Metástases cerebrais não são consideradas lesões alvo.
9. Existe uma doença autoimune conhecida ativa ou suspeita. No entanto, doentes com hipotiroidismo autoimune que receberam terapia de substituição de hormonas tiroidianas são autorizados a participar no estudo; Permitir que doentes com diabetes tipo 1 controlada recebendo tratamento com insulina participem no estudo;

Doentes que receberam corticosteroides sistémicos (prednisona > 10mg/dia ou doses equivalentes de fármacos similares) ou outros imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira administração; Exceto para as seguintes situações: tratamento com corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados; Uso de curto prazo de corticosteroides para tratamento preventivo em casos como agentes de contraste;

11. Sofrendo de tuberculose pulmonar ativa;

12. Doentes com um historial de tendências hemorrágicas graves ou distúrbios de coagulação; Doentes com sintomas de hemorragia clinicamente significativos dentro de um mês antes da primeira administração, incluindo mas não limitados a hemorragia gastrointestinal, hemoptise (definida como tossir ou expelir ≥1 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos, ou apenas tossir sangue sem expetoração; aqueles com sangue no escarro podem ser incluídos), e epistaxe (excluindo epistaxe e muco com refluxo sanguíneo); Doentes cujos exames de imagem durante o rastreio mostraram que o tumor rodeava vasos sanguíneos importantes ou tinha necrose e cavidades óbvias, e os investigadores julgaram que havia um risco de hemorragia em participar no estudo; Doentes com cancro do pulmão de células não pequenas escamoso central e cavitário (de acordo com o julgamento dos investigadores, tais doentes têm um risco mais elevado de hemorragia).

13. Atualmente usando ou tendo usado aspirina (> 325mg/dia) ou dipiridamol, clopidina, clopidogrel e cilostazol para tratamento dentro de 7 dias antes do primeiro uso.

14. Atualmente em uso ou sob estudo, fármacos anticoagulantes orais ou injetáveis de dose completa ou fármacos trombolíticos foram usados para fins terapêuticos dentro de 7 dias antes da primeira administração. É permitida terapia anticoagulante profilática para sistemas de infusão intravenosa aberta, desde que a atividade do fármaco seja inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal para a razão normalizada internacional (INR) e o tempo de tromboplastina parcial (APTT) esteja dentro do intervalo normal dentro de 14 dias antes da primeira administração. É permitido o uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja. Enoxaparina 40mg/dia).

15. É necessária administração diária de fármacos anti-inflamatórios não esteroides para tratamento a longo prazo. É permitido o uso ocasional de AINEs para aliviar sintomas médicos como dor de cabeça ou febre 16. No passado, ao receber terapia anti-angiogénica, ocorreu toxicidade de grau ≥3 relacionada com terapia anti-angiogénica (exceto toxicidade como febre que os investigadores consideraram não apresentar um risco de segurança para os doentes).

17. Tem um historial de deficiência imunitária, incluindo um teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou sofre de outras doenças de deficiência imunitária adquiridas ou congénitas, ou tem um historial de transplante de órgãos; 18. Infeção ativa por HBV ou HCV ou co-infeção: Se HBsAg (+) e/ou HBcAb (+), é necessário teste de HBV-DNA. O resultado deve ser inferior a 500 UI/mL ou inferior a 2500 cópias/mL ou inferior ao limite superior do normal (ULN) para inscrição. Para doentes elegíveis, se HBV-DNA puder ser detetado, é recomendado que recebam tratamento com nucleósidos anti-vírus da hepatite B. Se o anticorpo HCV for (+), deve ser testado HCV-RNA, e o resultado deve ser inferior ao limite superior do valor normal (ULN) para inscrição. Doentes com co-infeção de hepatite B e C devem ser excluídos (com testes positivos de HBsAg ou HBcAb e testes positivos de anticorpos HCV).

19. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira administração; 20. Mulheres grávidas ou a amamentar; 21. O investigador acredita que os doentes têm quaisquer anormalidades clínicas ou de testes laboratoriais ou outras razões que os tornem inadequados para participar neste estudo clínico.

22. Sofrendo de doenças locais ou sistémicas não causadas por doenças malignas; Ou doenças ou sintomas causados por tumores que podem levar a riscos médicos mais elevados e/ou resultados de avaliação de sobrevivência incertos, como reações leucemoides neoplásicas (contagem de glóbulos brancos > 20×10⁹/L), manifestações de caquexia (por exemplo, perda de peso conhecida de mais de 10% dentro de 3 meses antes do rastreio), etc.