En fase I-studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og PK for HLX37 ved avansert/metastatisk fast svulst

Utvelgelseskriterier Før forsøket må man fullt ut forstå innholdet, prosessen og mulige bivirkninger av forsøket, signere informert samtykkeskjema, frivillig delta i forsøket og kunne fullføre forskningen i samsvar med kravene i forsøksprotokollen.

2. På tidspunktet for signering av ICF må søkeren være minst 18 år gammel og ikke over 75 år gammel, uten kjønnsbegrensninger.

3. Del 1 av stadium Ia inkluderte pasienter med avansert eller metastatisk fastsvulst bekreftet av histologi eller cytologi, som hadde mislyktes med minst én standard systemisk behandling i avansert eller metastatisk sykdomsstadium (pasienter som hadde fått neoadjuvant eller adjuvant terapi, hvis sykdomsprogresjon eller tilbakefall oppstod innen 6 måneder etter behandlingsslutt). Da vil denne behandlingsplanen bli ansett som en mislykket standardbehandling, eller det er for øyeblikket ingen effektiv standard behandlingsmetode.

Del 2 av stadium Ia inkludering bekreftet av histologi eller cytologi Lokalt avansert (stadium ⅢB/ⅢC) eller metastatisk (stadium IV) NSCLC som ikke er egnet for radikal behandling (fullstendig kirurgisk reseksjon, samtidig/sekvensiell kjemoradioterapi) (i henhold til 8. utgave av lungekreft TNM-stadiering av Union for International Cancer Control og American Joint Committee on Cancer AJCC), og må oppfylle følgende kriterier:

Pasienter uten målrettede drivergenforandringer (AGA):

For ikke-plattencelle NSCLC-pasienter må det være tidligere testresultater som bekrefter negative EGFR- og ALK-genforandringer. Hvis det ikke er tidligere EGFR- og ALK-testresultater, må pasientene gjennomgå relevante tester på forskningssenteret. For pasienter med plattencelle NSCLC, hvis tidligere EGFR- og/eller ALK-genstatus er ukjent, kreves det ikke tilsvarende tester før inkludering i denne studien.

Det er ingen kjente forandringer i de målrettede drivergenene ROS1, NTRK, BRAF, MET-ekson 14-hopp eller RET.

· Har ikke mottatt systematisk anti-tumorbehandling 2) Pasienter med AGA: Det må være tidligere testresultater som bekrefter eksistensen av en eller flere målrettede drivergenforandringer.

Tidligere mislykket minst én linje standardbehandling bør inkludere minst målrettet terapi for drivergenforandringer (pasienter med EGFR-mutasjoner må behandles med EGFR-hemmere).

For stadium Ib vil følsomme avanserte fastsvulsttyper bli valgt for utforskning basert på resultatene fra stadium Ia.

4. Innen 4 uker før første administrering, var minst én målelig lesjon til stede i henhold til effektvurderingskriteriene RECIST 1.1. For pasienter som har fått strålebehandling før, hvis lesjonen kan måles i henhold til RECIST v1.1 og det er objektive bevis som beviser betydelig progresjon etter strålebehandling, kan lesjonen som har gjennomgått strålebehandling anses som mållesjon. Hjernemetastaser kan ikke brukes som mållesjoner.

5. Syv dager før første administrering er ECOG fysisk styrkescore 0-1.

6. Forventet overlevelsesperiode overstiger 3 måneder; 7. Før første studie av legemiddeladministrering må det være et intervall på minst 28 dager fra tidligere større kirurgiske inngrep, medisinsk utstyrsbehandling, lokal stråleterapi (unntatt lindrende stråleterapi for beinlesjoner), cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi eller biologisk behandling. Det bør være minst 14 dagers intervall fra tidligere småmolekylær målrettet legemiddelbehandling og hormonbehandling. Det bør være minst 7 dagers intervall fra tradisjonell kinesisk medisinbehandling eller mindre kirurgi med anti-tumorindikasjoner. Og AE forårsaket av behandlingen gjenopprettet til CTCAE v5.0 ≤ grad 1 (unntatt hårtap); 8. Pasienten samtykker i å levere arkiverte svulstvevsprøver som oppfyller testkravene (fra den nyeste kirurgien eller biopsien, helst innen 2 år) eller samtykker i å gjennomgå biopsi for å samle svulstvev for PD-L1-uttrykkstesting; Merk: Pasientene må levere svulstprøver (paraffinblokker eller umalte snitt, som må oppfylle kvalitetskontrollstandarder for testing) samlet fra ikke-strålebehandlingssteder under eller etter diagnosen av ondartede svulster og behandlet med formalinfiksert paraffininnebygging (FFPE), samt de relevante patologirapportene for ovennevnte prøver.

9. Laboratorietester innen 7 dager før første administrering av studien bekreftet tilstrekkelig organfunksjon (ingen blodoverføring eller granulocytkolonistimulerende faktor ble mottatt innen 14 dager før første administrering): 10. Child-Pugh-scoren til pasientene med hepatocellulært karsinom må være A.

11. Mannlige og kvinnelige pasienter med fruktbarhet må samtykke i å bruke minst én høyeffektiv prevensjonsmetode for prevensjon under forsøket og i minst seks måneder etter siste administrering av studielegemiddelet. Kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha et negativt svangerskapstestresultat innen 7 dager før inkludering.

Eksklusjonskriterier

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for denne studien:

1. Det bør være en historie med andre ondartede svulster innen 3 år før første medisinering, unntatt kurert cervikalin situ-karsinom eller basalcellekarsinom i huden.
2. Det har vært bivirkninger i fortiden som førte til permanent opphør av immunterapi; Eller det var en historie med grad ≥2 immunrelatert lungebetennelse eller immunrelatert hjertemuskelbetennelse;
3. Har en historie med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD), og krever fortsatt steroidmedisinbehandling; Eller har for øyeblikket aktiv ILD, eller mistenkt gjennom bildediagnostikkforskere på tidspunktet for screening at det er risiko for ILD-forverring eller at de ikke er egnet til å delta i denne studien;
4. Det er kjent at pasienten har hatt en alvorlig allergisk reaksjon på makromolekylære proteinpreparater/monoklonale antistoffer i fortiden, eller er allergisk mot komponentene i testlegemiddelpreparatet;
5. Innen to uker før første medisinering er det en aktiv systemisk infeksjonssykdom som krever intravenøs antibiotikabehandling;
6. Pasientene har dårlig kontrollerte kliniske symptomer eller sykdommer i kardiovaskulært og cerebrovaskulært system, inkludert men ikke begrenset til: (1) NYHA grad II eller høyere hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%; (2) Ustabil angina pectoris; (3) Har opplevd hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder (unntatt lakunær infarkt, mild cerebral iskemi eller forbigående iskemisk anfall); (4) Dårlig kontrollerte arytmier (inkludert QTc-intervaller på ≥ 450 ms for menn og ≥ 470 ms for kvinner) (QTc-intervaller beregnes ved hjelp av Fridericia-formelen);
7. Pasienter som hadde opplevd følgende sykdommer innen 12 måneder før første administrering: en historie med nedre esofagusvaricer, alvorlige sår, uhelbredede sår, gastrointestinal perforasjon, abdominal fistel, gastrointestinal obstruksjon, abdominal abscess eller en historie med akutt gastrointestinal blødning; Pasienter som har opplevd følgende sykdommer innen 6 måneder før første administrering: enhver arteriell tromboembolisk hendelse, NCI CTCAE V.5.0 grad 3 eller høyere venøs tromboembolisme, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller historie med hypertensiv encefalopati, pasienter med historie med akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom; Pasienter som for øyeblikket lider av hypertensjon med et systolisk blodtrykk på ≥160 MMHG eller et diastolisk blodtrykk på ≥100 MMHG etter oral antihypertensiv medisinbehandling.
8. Kjent å ha meningeal metastase, eller ukontrollert eller symptomatisk sentralnervesystem (CNS) metastase, manifestert som kliniske symptomer, cerebral ødem, ryggmargskompresjon og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med sentralnervesystem metastase eller ryggmargskompresjon som har klart mottatt behandling og har blitt bestemt av forskeren å ha stabile kliniske manifestasjoner etter å ha avsluttet antikonvulsiva og steroider i 8 uker før starten av studiebehandlingen kan inkluderes i studien. Ubehandlede, asymptomatiske pasienter med hjernemetastaser (dvs. de uten nevrologiske symptomer, ikke trenger kortikosteroidhormoner, ingen lang diameter av noen hjernemetastaser >1,5 cm, og ingen tydelig ødem rundt hjernemetastasene) kan inkluderes. Hjernemetastaser anses ikke som mållesjoner.
9. Det er en kjent aktiv eller mistenkt autoimmun sykdom. Imidlertid er pasienter med autoimmun hypotyreose som har mottatt skjoldbruskkirtelhormonerstatningsterapi tillatt å delta i studien; Tillat kontrollert type 1 diabetes pasienter som mottar insulinbehandling å delta i studien;

Pasienter som har mottatt systemiske kortikosteroider (prednison > 10mg/dag eller ekvivalente doser av lignende legemidler) eller andre immunsuppressiva innen 14 dager før første administrering; Unntatt følgende situasjoner: behandling med topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider; Kortvarig bruk av kortikosteroider for forebyggende behandling i tilfeller som kontrastmidler;

11. Lider av aktiv tuberkulose;

12. Pasienter med en historie med alvorlige blødningstendenser eller koagulasjonsforstyrrelser; Pasienter med klinisk signifikante blødningssymptomer innen en måned før første administrering, inkludert men ikke begrenset til gastrointestinal blødning, hemoptyse (definert som å hoste opp eller utstøte ≥1 teskje ferskt blod eller små blodpropper, eller bare å hoste opp blod uten sputum; de med sputumblod kan inkluderes), og neseblod (unntatt neseblod og blodig reflux slim); Pasienter hvis bildediagnostikkundersøkelser under screening viste at svulsten omgav viktige blodkar eller hadde tydelig nekrose og hulrom, og forskerne dømte at det var risiko for blødning ved å delta i studien; Pasienter med sentral og hulroms plattencelle ikke-småcellet lungekreft (i henhold til forskernes vurdering, slike pasienter har høyere risiko for blødning).

13. For øyeblikket bruker eller har brukt aspirin (> 325mg/dag) eller dipyridamol, klopidin, klopidogrel og cilostazol for behandling innen 7 dager før første bruk.

14. For øyeblikket i bruk eller under studie, full dose orale eller injiserbare antikoagulantia eller trombolytiske legemidler har blitt brukt for terapeutiske formål innen 7 dager før første administrering. Profylaktisk antikoagulantterapi er tillatt for åpne intravenøse infusjonssystemer, forutsatt at legemiddelaktiviteten er mindre enn 1,5 ganger øvre grense for normal for internasjonal normalisert ratio (INR) og delvis tromboplastintid (APTT) er innenfor normalområdet innen 14 dager før første administrering. Profylaktisk bruk av lavmolekylvekt heparin (dvs. Enoksaparin 40mg/dag) er tillatt.

15. Daglig administrering av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler kreves for langtidsbehandling. Av og til bruk av NSAID-er er tillatt for å lindre medisinske symptomer som hodepine eller feber 16. I fortiden, når man mottok anti-angiogen terapi, oppstod grad ≥3 toksisitet relatert til anti-angiogen terapi (unntatt toksisitet som feber som forskerne anså ikke utgjorde en sikkerhetsrisiko for pasientene).

17. Har en historie med immundefekt, inkludert en positiv test for humant immunsviktvirus (HIV), eller lider av andre ervervede eller medfødte immundefektsyklus, eller har en historie med organtransplantasjon; 18. Aktiv HBV- eller HCV-infeksjon eller saminfeksjon: Hvis HBsAg (+) og/eller HBcAb (+), kreves HBV-DNA-testing. Resultatet må være mindre enn 500 IU/mL eller mindre enn 2500 kopier/mL eller mindre enn øvre grense for normal (ULN) for inkludering. For kvalifiserte pasienter, hvis HBV-DNA kan påvises, anbefales det at de mottar nukleosid anti-hepatitt B-virusbehandling. Hvis HCV-antistoffet er (+), må HCV-RNA testes, og resultatet må være mindre enn øvre grense for normalverdi (ULN) for inkludering. Pasienter med saminfeksjon av hepatitt B og C bør ekskluderes (med positive HBsAg- eller HBcAb-tester og positive HCV-antistofftester).

19. Har mottatt en levende vaksine innen 28 dager før første administrering; 20. Gravide eller ammende kvinner; 21. Forskeren mener at pasientene har noen kliniske eller laboratorietestunormaliteter eller andre årsaker som gjør dem uegnet til å delta i denne kliniske studien.

22. Lider av lokale eller systemiske sykdommer ikke forårsaket av ondartede sykdommer; Eller sykdommer eller symptomer forårsaket av svulster som kan føre til høyere medisinske risikoer og/eller usikre overlevelsesvurderingsresultater, som neoplastiske leukemi-lignende reaksjoner (hvite blodcelleantall > 20×10⁹/L), kakeksi manifesteringer (for eksempel, kjent vekttap på mer enn 10% innen 3 måneder før screening), etc.