Un estudio de fase I para evaluar la seguridad, tolerabilidad y PK de HLX37 en tumores sólidos avanzados/metastásicos

Criterios de selección Antes del ensayo, comprender completamente el contenido, el proceso y las posibles reacciones adversas del ensayo, firmar el formulario de consentimiento informado, participar voluntariamente en el ensayo y poder completar la investigación de acuerdo con los requisitos del protocolo del ensayo.

2. En el momento de firmar el ICF, el solicitante debe tener al menos 18 años y no más de 75 años, sin restricciones de género.

3. La parte 1 de la Fase Ia incluyó a sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados por histología o citología, que habían fracasado al menos en un tratamiento sistémico estándar en la etapa avanzada o metastásica de la enfermedad (sujetos que habían recibido terapia neoadyuvante o adyuvante, si la progresión de la enfermedad o la recurrencia ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento) Entonces este plan de tratamiento será considerado como un fracaso del tratamiento estándar, o actualmente no existe un método de tratamiento estándar efectivo.

La parte 2 de la inscripción en la Fase Ia confirmada por histología o citología incluye NSCLC localmente avanzado (etapa ⅢB/ⅢC) o metastásico (etapa IV) que no es apto para tratamiento radical (resección quirúrgica completa, quimiorradioterapia concurrente/secuencial) (según la 8ª edición de la estadificación TNM del cáncer de pulmón de la Unión Internacional para el Control del Cáncer y el Comité Conjunto Americano del Cáncer AJCC), y debe cumplir los siguientes criterios:

Sujetos sin alteraciones genéticas conductoras dirigidas (AGA):

Para sujetos con NSCLC no escamoso, deben existir resultados de pruebas previas que confirmen alteraciones genéticas negativas de EGFR y ALK. Si no hay resultados previos de pruebas de EGFR y ALK, se requiere que los sujetos se sometan a pruebas relevantes en el centro de investigación. Para sujetos con NSCLC escamoso, si el estado previo de los genes EGFR y/o ALK es desconocido, no se requieren pruebas correspondientes antes de la inscripción en este estudio.

No existen alteraciones conocidas en los genes conductores dirigidos de ROS1, NTRK, BRAF, omisión del exón 14 de MET o RET.

· No ha recibido tratamiento antitumoral sistemático 2) Sujetos con AGA: Deben existir resultados de pruebas previas que confirmen la existencia de una o más alteraciones genéticas conductoras dirigidas.

El fracaso previo de al menos una línea de tratamiento estándar debe incluir al menos terapia dirigida para alteraciones genéticas conductoras (los pacientes con mutaciones de EGFR deben ser tratados con inhibidores de EGFR).

Para la Fase Ib, se seleccionarán tipos de tumores sólidos avanzados sensibles para exploración basándose en los resultados de la Fase Ia.

4. Dentro de las 4 semanas previas a la primera administración, estaba presente al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de eficacia de RECIST 1.1. Para pacientes que han recibido radioterapia previamente, si la lesión puede medirse según RECIST v1.1 y existe evidencia objetiva que demuestre una progresión significativa después de la radioterapia, la lesión que ha sido sometida a radioterapia puede considerarse como lesión objetivo. Las metástasis cerebrales no pueden utilizarse como lesiones objetivo.

5. Siete días antes de la primera administración, la puntuación de estado físico ECOG es de 0-1.

6. El período de supervivencia esperado supera los 3 meses; 7. Antes del primer estudio de administración del fármaco, debe haber un intervalo de al menos 28 días desde operaciones quirúrgicas mayores previas, tratamiento con dispositivos médicos, radioterapia local (excepto radioterapia paliativa para lesiones óseas), quimioterapia citotóxica, inmunoterapia o tratamiento con productos biológicos. Debe haber un intervalo de al menos 14 días desde la terapia previa con fármacos dirigidos de molécula pequeña y terapia hormonal. Debe haber un intervalo de al menos 7 días desde el tratamiento con medicina tradicional china o cirugía menor con indicaciones antitumorales. Y el AE causado por el tratamiento se recuperó a CTCAE v5.0 ≤ grado 1 (excluyendo alopecia); 8. El sujeto acepta proporcionar especímenes de tejido tumoral archivados que cumplan con los requisitos de prueba (de la cirugía o biopsia más reciente, preferiblemente dentro de los 2 años) o acepta someterse a una biopsia para recolectar tejido tumoral para la prueba de expresión de PD-L1; Nota: Se requiere que los sujetos proporcionen muestras de tumor (bloques de parafina o secciones no teñidas, que deben cumplir con los estándares de control de calidad para las pruebas) recolectadas de sitios no sometidos a radioterapia durante o después del diagnóstico de tumores malignos y tratadas con inclusión en parafina fijada con formalina (FFPE), así como los informes patológicos relevantes de los especímenes anteriores.

9. Las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera administración del estudio confirmaron una función orgánica adecuada (no se recibió transfusión de sangre o factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días previos a la primera administración): 10. La puntuación Child-Pugh de los sujetos con carcinoma hepatocelular debe ser A.

11. Los sujetos masculinos y femeninos con capacidad de procreación deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante el ensayo y durante al menos seis meses después de la última administración del fármaco del estudio. Las sujetos femeninas en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 7 días previos a la inscripción.

Criterios de exclusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para este estudio:

1. Debe haber un historial de otros tumores malignos dentro de los 3 años previos a la primera medicación, excepto carcinoma cervical in situ curado o carcinoma de células basales de la piel.
2. Ha habido eventos adversos en el pasado que llevaron a la terminación permanente de la inmunoterapia; O hubo un historial de neumonía relacionada con la inmunidad de grado ≥2 o miocarditis relacionada con la inmunidad;
3. Tiene un historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa), y actualmente todavía requiere tratamiento con fármacos esteroides; O actualmente tiene EPI activa, o se sospecha a través de investigadores de imágenes en el momento del cribado que existe un riesgo de agravamiento de la EPI o que no son aptos para participar en este estudio;
4. Se sabe que el sujeto ha tenido una reacción alérgica grave a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales en el pasado, o es alérgico a los componentes de la preparación del fármaco de prueba;
5. Dentro de las dos semanas previas a la primera medicación, existe una enfermedad infecciosa sistémica activa que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos;
6. Los sujetos tienen síntomas clínicos o enfermedades del sistema cardiovascular y cerebrovascular mal controlados, incluyendo pero no limitado a: (1) Insuficiencia cardíaca de grado NYHA II o superior o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; (2) Angina de pecho inestable; (3) Ha experimentado infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses (excluyendo infarto lacunar, isquemia cerebral leve o ataque isquémico transitorio); (4) Arritmias mal controladas (incluyendo intervalos QTc de ≥ 450 ms en hombres y ≥ 470 ms en mujeres) (los intervalos QTc se calculan utilizando la fórmula de Fridericia);
7. Sujetos que habían experimentado las siguientes enfermedades dentro de los 12 meses previos a la primera administración: un historial de várices esofágicas inferiores, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal, absceso abdominal o un historial de hemorragia gastrointestinal aguda; Sujetos que han experimentado las siguientes enfermedades dentro de los 6 meses previos a la primera administración: cualquier evento tromboembólico arterial, tromboembolismo venoso de grado 3 o superior según NCI CTCAE V.5.0, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o historial de encefalopatía hipertensiva, sujetos con historial de exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Pacientes que actualmente sufren de hipertensión con una presión arterial sistólica de ≥160 MMHG o una presión arterial diastólica de ≥100 MMHG después del tratamiento con fármacos antihipertensivos orales.
8. Se sabe que tiene metástasis meníngea, o metástasis del sistema nervioso central (SNC) no controlada o sintomática, manifestada como síntomas clínicos, edema cerebral, compresión de la médula espinal y/o crecimiento progresivo. Sujetos con un historial de metástasis del sistema nervioso central o compresión de la médula espinal que han recibido claramente tratamiento y han sido determinados por el investigador como que tienen manifestaciones clínicas estables después de suspender anticonvulsivos y esteroides durante 8 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio pueden ser inscritos en el estudio. Sujetos no tratados, asintomáticos con metástasis cerebrales (es decir, aquellos sin síntomas neurológicos, sin necesidad de hormonas corticosteroides, sin diámetro mayor de cualquier metástasis cerebral >1,5 cm, y sin edema evidente alrededor de las metástasis cerebrales) pueden ser inscritos. Las metástasis cerebrales no son consideradas como lesiones objetivo.
9. Existe una enfermedad autoinmune activa o sospechada conocida. Sin embargo, se permite que participen en el estudio sujetos con hipotiroidismo autoinmune que han recibido terapia de reemplazo de hormona tiroidea; Se permite que participen en el estudio sujetos con diabetes tipo 1 controlada que reciben tratamiento con insulina;

Sujetos que han recibido corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalentes de fármacos similares) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera administración; Excepto en las siguientes situaciones: tratamiento con corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; Uso a corto plazo de corticosteroides para tratamiento preventivo en casos como agentes de contraste;

11. Sufre de tuberculosis pulmonar activa;

12. Sujetos con un historial de tendencias hemorrágicas graves o trastornos de la coagulación; Sujetos con síntomas de sangrado clínicamente significativos dentro del mes previo a la primera administración, incluyendo pero no limitado a hemorragia gastrointestinal, hemoptisis (definida como toser o expulsar ≥1 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre, o solo toser sangre sin esputo; aquellos con esputo sanguinolento pueden ser incluidos), y epistaxis (excluyendo epistaxis y mucosidad con reflujo sanguinolento); Sujetos cuyos exámenes de imágenes durante el cribado mostraron que el tumor rodeaba vasos sanguíneos importantes o tenía necrosis y cavidades evidentes, y los investigadores juzgaron que existía un riesgo de sangrado al participar en el estudio; Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico escamoso central y cavitario (según el juicio de los investigadores, tales pacientes tienen un mayor riesgo de sangrado).

13. Actualmente usando o habiendo usado aspirina (> 325 mg/día) o dipiridamol, clopidina, clopidogrel y cilostazol para tratamiento dentro de los 7 días previos al primer uso.

14. Actualmente en uso o bajo estudio, se han utilizado fármacos anticoagulantes o trombolíticos de dosis completa orales o inyectables con fines terapéuticos dentro de los 7 días previos a la primera administración. Se permite la terapia anticoagulante profiláctica para sistemas de infusión intravenosa abiertos, siempre que la actividad del fármaco sea menor de 1,5 veces el límite superior normal para la razón normalizada internacional (INR) y el tiempo de tromboplastina parcial (APTT) esté dentro del rango normal dentro de los 14 días previos a la primera administración. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, Enoxaparina 40 mg/día).

15. Se requiere la administración diaria de fármacos antiinflamatorios no esteroideos para tratamiento a largo plazo. Se permite el uso ocasional de AINEs para aliviar síntomas médicos como dolor de cabeza o fiebre 16. En el pasado, al recibir terapia antiangiogénica, ocurrió toxicidad relacionada con la terapia antiangiogénica de grado ≥3 (excepto toxicidad como fiebre que los investigadores consideraron que no representaba un riesgo de seguridad para los sujetos).

17. Tiene un historial de deficiencia inmunológica, incluyendo una prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o sufre de otras enfermedades de deficiencia inmunológica adquiridas o congénitas, o tiene un historial de trasplante de órganos; 18. Infección activa por VHB o VHC o coinfección: Si HBsAg (+) y/o HBcAb (+), se requiere prueba de ADN del VHB. El resultado debe ser menor de 500 UI/mL o menor de 2500 copias/mL o menor que el límite superior normal (ULN) para la inscripción. Para sujetos elegibles, si se puede detectar ADN del VHB, se recomienda que reciban tratamiento antiviral con nucleósidos contra el virus de la hepatitis B. Si el anticuerpo contra el VHC es (+), se debe probar el ARN del VHC, y el resultado debe ser menor que el límite superior del valor normal (ULN) para la inscripción. Deben excluirse sujetos con coinfección de hepatitis B y C (con pruebas positivas de HBsAg o HBcAb y pruebas positivas de anticuerpos contra el VHC).

19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la primera administración; 20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 21. El investigador cree que los sujetos tienen cualquier anormalidad clínica o de prueba de laboratorio u otras razones que los hacen no aptos para participar en este estudio clínico.

22. Sufre de enfermedades locales o sistémicas no causadas por enfermedades malignas; O enfermedades o síntomas causados por tumores que pueden llevar a mayores riesgos médicos y/o resultados de evaluación de supervivencia inciertos, como reacciones leucemoides neoplásicas (recuento de glóbulos blancos > 20×10⁹/L), manifestaciones de caquexia (por ejemplo, pérdida de peso conocida de más del 10% dentro de los 3 meses previos al cribado), etc.