Uno Studio di Fase I per Valutare la Sicurezza, la Tollerabilità e la PK di HLX37 in Tumori Solidi Avanzati/Metastatici

Criteri di selezione Prima della sperimentazione, comprendere appieno il contenuto, il processo e le possibili reazioni avverse della sperimentazione, firmare il modulo di consenso informato, partecipare volontariamente alla sperimentazione e poter completare la ricerca in conformità con i requisiti del protocollo di sperimentazione.

2. Al momento della firma del ICF, il richiedente deve avere almeno 18 anni e non più di 75 anni, senza restrizioni di genere.

3. La parte 1 della Fase Ia ha arruolato soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati da istologia o citologia, che avevano fallito almeno un trattamento sistemico standard nella fase avanzata o metastatica della malattia (soggetti che avevano ricevuto terapia neoadiuvante o adiuvante, se la progressione della malattia o la recidiva si è verificata entro 6 mesi dalla fine del trattamento) Quindi questo piano di trattamento sarà considerato un fallimento del trattamento standard, o attualmente non esiste un metodo di trattamento standard efficace.

La parte 2 dell'arruolamento della fase Ia confermata da istologia o citologia NSCLC localmente avanzato (stadio ⅢB/ⅢC) o metastatico (stadio IV) che non è adatto per il trattamento radicale (resezione chirurgica completa, chemioradioterapia concomitante/sequenziale) (secondo l'8a edizione della stadiazione TNM del cancro del polmone dell'Unione Internazionale per il Controllo del Cancro e del Comitato Congiunto Americano sul Cancro AJCC), e dovrebbe soddisfare i seguenti criteri:

Soggetti senza alterazioni del gene driver mirato (AGA):

Per i soggetti con NSCLC non squamoso, devono esserci risultati di test precedenti che confermino alterazioni negative dei geni EGFR e ALK. Se non ci sono risultati precedenti dei test EGFR e ALK, i soggetti sono tenuti a sottoporsi a test rilevanti presso il centro di ricerca. Per i soggetti con NSCLC squamoso, se lo stato precedente del gene EGFR e/o ALK è sconosciuto, non sono richiesti test corrispondenti prima dell'arruolamento in questo studio.

Non ci sono alterazioni note nei geni driver mirati di ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14 skipping o RET.

· Non ha ricevuto un trattamento antitumorale sistematico 2) Soggetti con AGA: Devono esserci risultati di test precedenti che confermino l'esistenza di una o più alterazioni del gene driver mirato.

Il precedente fallimento di almeno una linea di trattamento standard dovrebbe includere almeno la terapia mirata per le alterazioni del gene driver (i pazienti con mutazioni EGFR devono essere trattati con inibitori dell'EGFR).

Per la fase Ib, saranno selezionati tipi di tumori solidi avanzati sensibili per l'esplorazione in base ai risultati della fase Ia.

4. Entro 4 settimane prima della prima somministrazione, era presente almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione dell'efficacia di RECIST 1.1. Per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia prima, se la lesione può essere misurata secondo RECIST v1.1 e ci sono prove oggettive che dimostrano una progressione significativa dopo la radioterapia, la lesione che ha subito radioterapia può essere considerata come lesione target. Le metastasi cerebrali non possono essere utilizzate come lesioni target.

5. Sette giorni prima della prima somministrazione, il punggio di forza fisica ECOG è 0-1.

6. Il periodo di sopravvivenza atteso supera i 3 mesi; 7. Prima del primo studio di somministrazione del farmaco, deve esserci un intervallo di almeno 28 giorni da precedenti interventi chirurgici maggiori, trattamenti con dispositivi medici, radioterapia locale (eccetto radioterapia palliativa per lesioni ossee), chemioterapia citotossica, immunoterapia o trattamenti con biologici. Dovrebbe esserci almeno un intervallo di 14 giorni dalla precedente terapia con farmaci mirati a piccole molecole e terapia ormonale. Dovrebbe esserci almeno un intervallo di 7 giorni dal trattamento con medicina tradizionale cinese o intervento chirurgico minore con indicazioni antitumorali. E l'AE causato dal trattamento è recuperato a CTCAE v5.0 ≤ grado 1 (esclusa l'alopecia); 8. Il soggetto accetta di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati che soddisfano i requisiti di test (dall'intervento chirurgico o biopsia più recente, preferibilmente entro 2 anni) o accetta di sottoporsi a biopsia per raccogliere tessuto tumorale per il test dell'espressione di PD-L1; Nota: I soggetti sono tenuti a fornire campioni di tumore (blocchi di paraffina o sezioni non colorate, che devono soddisfare gli standard di controllo di qualità per il test) raccolti da siti non radioterapici durante o dopo la diagnosi di tumori maligni e trattati con inclusione in paraffina fissata con formalina (FFPE), così come i rapporti patologici rilevanti dei suddetti campioni.

9. Test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima somministrazione dello studio hanno confermato una funzione d'organo adeguata (non è stata ricevuta trasfusione di sangue o fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima della prima somministrazione): 10. Il punggio Child-Pugh dei soggetti con carcinoma epatocellulare deve essere A.

11. Soggetti maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace per la contraccezione durante la sperimentazione e per almeno sei mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non saranno idonei per questo studio:

1. Dovrebbe esserci una storia di altri tumori maligni entro 3 anni prima della prima somministrazione, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ curato o del carcinoma basocellulare della pelle.
2. Sono stati verificati eventi avversi in passato che hanno portato alla cessazione permanente dell'immunoterapia; Oppure c'era una storia di polmonite correlata all'immunità di grado ≥2 o miocardite correlata all'immunità;
3. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) (non infettiva), e attualmente richiede ancora un trattamento con farmaci steroidei; Oppure attualmente ha una ILD attiva, o si sospetta attraverso i ricercatori di imaging al momento dello screening che ci sia un rischio di aggravamento dell'ILD o che non siano idonei a partecipare a questo studio;
4. È noto che il soggetto ha avuto una grave reazione allergica a preparati proteici macromolecolari/anticorpi monoclonali in passato, o è allergico ai componenti della preparazione del farmaco in studio;
5. Entro due settimane prima della prima somministrazione, c'è una malattia infettiva sistemica attiva che richiede un trattamento antibiotico endovenoso;
6. I soggetti hanno sintomi clinici o malattie del sistema cardiovascolare e cerebrovascolare scarsamente controllati, inclusi ma non limitati a: (1) Insufficienza cardiaca di grado NYHA II o superiore o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; (2) Angina pectoris instabile; (3) Ha subito un infarto miocardico o un incidente cerebrovascolare entro 6 mesi (esclusi infarto lacunare, ischemia cerebrale lieve o attacco ischemico transitorio); (4) Aritmie scarsamente controllate (inclusi intervalli QTc di ≥ 450 ms negli uomini e ≥ 470 ms nelle donne) (gli intervalli QTc sono calcolati utilizzando la formula di Fridericia);
7. Soggetti che hanno sperimentato le seguenti malattie entro 12 mesi prima della prima somministrazione: una storia di varici esofagee inferiori, ulcere gravi, ferite non guarite, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ostruzione gastrointestinale, ascesso addominale o una storia di sanguinamento gastrointestinale acuto; Soggetti che hanno sperimentato le seguenti malattie entro 6 mesi prima della prima somministrazione: qualsiasi evento tromboembolico arterioso, tromboembolismo venoso di grado 3 o superiore NCI CTCAE V.5.0, attacco ischemico transitorio, incidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o storia di encefalopatia ipertensiva, soggetti con storia di esacerbazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva; Pazienti attualmente affetti da ipertensione con una pressione sanguigna sistolica di ≥160 MMHG o una pressione sanguigna diastolica di ≥100 MMHG dopo trattamento con farmaci antipertensivi orali.
8. Noto avere metastasi meningee, o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non controllate o sintomatiche, manifestate come sintomi clinici, edema cerebrale, compressione del midollo spinale e/o crescita progressiva. Soggetti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale che hanno chiaramente ricevuto trattamento e sono stati determinati dallo sperimentatore avere manifestazioni cliniche stabili dopo aver interrotto anticonvulsivanti e steroidi per 8 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio possono essere arruolati nello studio. Soggetti non trattati, asintomatici con metastasi cerebrali (cioè, quelli senza sintomi neurologici, senza bisogno di ormoni corticosteroidi, senza diametro lungo di qualsiasi metastasi cerebrale >1,5 cm, e senza edema evidente intorno alle metastasi cerebrali) possono essere arruolati. Le metastasi cerebrali non sono considerate lesioni target.
9. C'è una malattia autoimmune attiva o sospetta nota. Tuttavia, sono consentiti a partecipare allo studio soggetti con ipotiroidismo autoimmune che hanno ricevuto terapia sostitutiva con ormone tiroideo; Consentire ai soggetti con diabete di tipo 1 controllato che ricevono trattamento con insulina di partecipare allo studio;

Soggetti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone > 10mg/giorno o dosi equivalenti di farmaci simili) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione; Tranne per le seguenti situazioni: trattamento con corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalati; Uso a breve termine di corticosteroidi per il trattamento preventivo in casi come mezzi di contrasto;

11. Soffre di tubercolosi polmonare attiva;

12. Soggetti con una storia di tendenze emorragiche gravi o disturbi della coagulazione; Soggetti con sintomi di sanguinamento clinicamente significativi entro un mese prima della prima somministrazione, inclusi ma non limitati a sanguinamento gastrointestinale, emottisi (definita come tossire o espellere ≥1 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue, o solo tossire sangue senza espettorato; quelli con espettorato sanguigno possono essere inclusi), ed epistassi (escluse epistassi e muco con reflusso sanguigno); Soggetti i cui esami di imaging durante lo screening hanno mostrato che il tumore circondava importanti vasi sanguigni o aveva evidenti necrosi e cavità, e i ricercatori hanno giudicato che c'era un rischio di sanguinamento nel partecipare allo studio; Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso centrale e cavitario (secondo il giudizio dei ricercatori, tali pazienti hanno un rischio più elevato di sanguinamento).

13. Attualmente in uso o aver usato aspirina (> 325mg/giorno) o dipiridamolo, clopidina, clopidogrel e cilostazolo per il trattamento entro 7 giorni prima del primo uso.

14. Attualmente in uso o in studio, farmaci anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o farmaci trombolitici sono stati utilizzati per scopi terapeutici entro 7 giorni prima della prima somministrazione. È consentita la terapia anticoagulante profilattica per sistemi di infusione endovenosa aperti, a condizione che l'attività del farmaco sia inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale per il rapporto internazionale normalizzato (INR) e il tempo di tromboplastina parziale (APTT) sia entro il range normale entro 14 giorni prima della prima somministrazione. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè Enoxaparina 40mg/giorno).

15. È richiesta la somministrazione giornaliera di farmaci antinfiammatori non steroidei per il trattamento a lungo termine. È consentito l'uso occasionale di FANS per alleviare sintomi medici come mal di testa o febbre 16. In passato, quando si riceveva terapia antiangiogenica, si è verificata tossicità di grado ≥3 correlata alla terapia antiangiogenica (ad eccezione di tossicità come febbre che i ricercatori ritenevano non rappresentasse un rischio per la sicurezza dei soggetti).

17. Avere una storia di immunodeficienza, inclusa una positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o soffrire di altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, o avere una storia di trapianto d'organo; 18. Infezione o co-infezione attiva da HBV o HCV: Se HBsAg (+) e/o HBcAb (+), è richiesto il test dell'HBV-DNA. Il risultato deve essere inferiore a 500 IU/mL o inferiore a 2500 copie/mL o inferiore al limite superiore del normale (ULN) per l'arruolamento. Per i soggetti idonei, se l'HBV-DNA può essere rilevato, si raccomanda che ricevano un trattamento anti-epatite B virus con nucleosidi. Se l'anticorpo HCV è (+), deve essere testato l'HCV-RNA, e il risultato deve essere inferiore al limite superiore del valore normale (ULN) per l'arruolamento. I soggetti con co-infezione da epatite B e C dovrebbero essere esclusi (con test positivi per HBsAg o HBcAb e test positivi per anticorpi HCV).

19. Aver ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima somministrazione; 20. Donne in gravidanza o in allattamento; 21. Lo sperimentatore ritiene che i soggetti abbiano qualsiasi anomalia clinica o di test di laboratorio o altre ragioni che li rendono inadatti a partecipare a questo studio clinico.

22. Soffrire di malattie locali o sistemiche non causate da malattie maligne; Oppure malattie o sintomi causati da tumori che possono portare a rischi medici più elevati e/o risultati di valutazione della sopravvivenza incerti, come reazioni leucemoidi neoplastiche (conteggio dei globuli bianchi > 20×10⁹/L), manifestazioni di cachessia (ad esempio, noto perdita di peso superiore al 10% entro 3 mesi prima dello screening), ecc.