Een fase I-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van HLX37 bij gevorderde/uitgezaaide solide tumoren te evalueren

Selectiecriteria Voorafgaand aan de proef dient men de inhoud, het proces en mogelijke bijwerkingen van de proef volledig te begrijpen, het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen, vrijwillig deel te nemen aan de proef en in staat te zijn het onderzoek te voltooien in overeenstemming met de eisen van het proefprotocol.

2. Op het moment van ondertekening van het ICF moet de aanvrager ten minste 18 jaar en niet ouder dan 75 jaar zijn, zonder geslachtsbeperkingen.

3. Deel 1 van Fase Ia omvatte proefpersonen met gevorderde of uitgezaaide solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie, die ten minste één standaard systemische behandeling in het gevorderde of uitgezaaide stadium van de ziekte hadden ondergaan zonder succes (proefpersonen die neoadjuvante of adjuvante therapie hadden ondergaan, als ziekteprogressie of recidief optrad binnen 6 maanden na beëindiging van de behandeling). Dan zal dit behandelplan worden beschouwd als een falen van standaardbehandeling, of er is momenteel geen effectieve standaardbehandelingsmethode.

Deel 2 van fase Ia-inschrijving bevestigd door histologie of cytologie Lokaal gevorderd (stadium ⅢB/ⅢC) of uitgezaaid (stadium IV) NSCLC dat niet geschikt is voor radicale behandeling (volledige chirurgische resectie, gelijktijdige/opeenvolgende chemoradiotherapie) (volgens de 8e editie van longkanker TNM-stadiëring door de Union for International Cancer Control en het American Joint Committee on Cancer AJCC), en moet voldoen aan de volgende criteria:

Proefpersonen zonder gerichte driver-genveranderingen (AGA):

Voor niet-plaveiseleel NSCLC-proefpersonen moeten er eerdere testresultaten zijn die negatieve EGFR- en ALK-genveranderingen bevestigen. Als er geen eerdere EGFR- en ALK-testresultaten zijn, moeten de proefpersonen relevante tests ondergaan in het onderzoekscentrum. Voor proefpersonen met plaveiseleel NSCLC, als de eerdere EGFR- en/of ALK-genstatus onbekend is, zijn corresponderende tests niet vereist voorafgaand aan inschrijving in deze studie.

Er zijn geen bekende veranderingen in de gerichte driver-genen ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14 skipping of RET.

· Heeft geen systemische antitumorbehandeling ondergaan 2) Proefpersonen met AGA: Er moeten eerdere testresultaten zijn die het bestaan van één of meer gerichte driver-genveranderingen bevestigen.

Eerder falen van ten minste één lijn standaardbehandeling moet ten minste gerichte therapie voor driver-genveranderingen omvatten (patiënten met EGFR-mutaties moeten worden behandeld met EGFR-remmers).

Voor fase Ib zullen gevoelige gevorderde solide tumortypes worden geselecteerd voor exploratie op basis van de resultaten van fase Ia.

4. Binnen 4 weken voor de eerste toediening was er ten minste één meetbare laesie aanwezig volgens de effectevaluatiecriteria van RECIST 1.1. Voor patiënten die eerder radiotherapie hebben ondergaan, als de laesie meetbaar is volgens RECIST v1.1 en er objectief bewijs is dat significante progressie aantoont na radiotherapie, kan de laesie die radiotherapie heeft ondergaan worden beschouwd als de doelwitlaesie. Hersenmetastasen kunnen niet worden gebruikt als doelwitlaesies.

5. Zeven dagen voor de eerste toediening is de ECOG fysieke krachtscore 0-1.

6. De verwachte overlevingsperiode overschrijdt 3 maanden; 7. Voorafgaand aan de eerste studie van geneesmiddeltoediening moet er een interval zijn van ten minste 28 dagen sinds eerdere grote chirurgische ingrepen, medische apparaatbehandeling, lokale radiotherapie (behalve palliatieve radiotherapie voor botlaesies), cytotoxische chemotherapie, immunotherapie of biologische behandelingen. Er moet ten minste een interval van 14 dagen zijn sinds eerdere behandeling met kleine molecuul gerichte geneesmiddelen en hormoontherapie. Er moet ten minste een interval van 7 dagen zijn sinds behandeling met traditionele Chinese geneeskunde of kleine chirurgie met antitumorindicaties. En de AE veroorzaakt door de behandeling herstelde tot CTCAE v5.0 ≤ graad 1 (exclusief alopecia); 8. De proefpersoon stemt ermee in om gearchiveerde tumorweefselmonsters te verstrekken die voldoen aan de testvereisten (van de meest recente operatie of biopsie, bij voorkeur binnen 2 jaar) of stemt ermee in om een biopsie te ondergaan om tumorweefsel te verzamelen voor PD-L1-expressietesten; Opmerking: De proefpersonen worden verplicht tumormonsters te verstrekken (paraffineblokken of ongekleurde coupes, die moeten voldoen aan de kwaliteitscontrole normen voor testen) verzameld van niet-radiotherapielocaties tijdens of na de diagnose van kwaadaardige tumoren en behandeld met formaline-gefixeerde paraffine-embedding (FFPE), evenals de relevante pathologische rapporten van de bovengenoemde monsters.

9. Laboratoriumtesten binnen 7 dagen voor de eerste toediening van de studie bevestigden adequate orgaanfunctie (geen bloedtransfusie of granulocyt-koloniestimulerende factor werd ontvangen binnen 14 dagen voor de eerste toediening): 10. De Child-Pugh-score van de proefpersonen met hepatocellulair carcinoom moet A zijn.

11. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid moeten ermee instemmen om ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor anticonceptie tijdens de proef en gedurende ten minste zes maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief zwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deze studie:

1. Er moet een voorgeschiedenis zijn van andere kwaadaardige tumoren binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste medicatie, behalve genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals of basaalcelcarcinoom van de huid.
2. Er zijn in het verleden bijwerkingen geweest die leidden tot permanente beëindiging van immunotherapie; Of er was een voorgeschiedenis van graad ≥2 immuungerelateerde pneumonie of immuungerelateerde myocarditis;
3. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD), en vereist momenteel nog steeds behandeling met steroïde geneesmiddelen; Of heeft momenteel actieve ILD, of vermoed door beeldvormingsonderzoekers tijdens screening dat er een risico is op verergering van ILD of dat ze niet geschikt zijn om deel te nemen aan deze studie;
4. Het is bekend dat de proefpersoon in het verleden een ernstige allergische reactie heeft gehad op macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen, of allergisch is voor de componenten van het testgeneesmiddelpreparaat;
5. Binnen twee weken voorafgaand aan de eerste medicatie is er een actieve systemische infectieziekte die intraveneuze antibioticabehandeling vereist;
6. De proefpersonen hebben slecht gecontroleerde klinische symptomen of ziekten van het cardiovasculaire en cerebrovasculaire systeem, inclusief maar niet beperkt tot: (1) NYHA graad II of hoger hartfalen of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%; (2) Onstabiele angina pectoris; (3) Heeft een myocardinfarct of cerebrovasculair accident doorgemaakt binnen 6 maanden (exclusief lacunair infarct, milde cerebrale ischemie of voorbijgaande ischemische aanval); (4) Slecht gecontroleerde aritmieën (inclusief QTc-intervallen van ≥ 450 ms bij mannen en ≥ 470 ms bij vrouwen) (QTc-intervallen worden berekend met de Fridericia-formule);
7. Proefpersonen die de volgende ziekten hebben doorgemaakt binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening: een voorgeschiedenis van onderste slokdarmvarices, ernstige ulcera, ongenezen wonden, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, gastro-intestinale obstructie, abdominaal abces of een voorgeschiedenis van acute gastro-intestinale bloeding; Proefpersonen die de volgende ziekten hebben doorgemaakt binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening: enige arteriële trombo-embolische gebeurtenis, NCI CTCAE V.5.0 graad 3 of hoger veneuze trombo-embolie, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of voorgeschiedenis van hypertensieve encefalopathie, proefpersonen met voorgeschiedenis van acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte; Patiënten die momenteel lijden aan hypertensie met een systolische bloeddruk van ≥160 mmHg of een diastolische bloeddruk van ≥100 mmHg na orale antihypertensiva behandeling.
8. Bekend met meningeale metastase, of ongecontroleerde of symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) metastase, gemanifesteerd als klinische symptomen, cerebraal oedeem, spinale compressie en/of progressieve groei. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van centrale zenuwstelsel metastase of spinale compressie die duidelijk behandeling hebben ondergaan en door de onderzoeker als stabiel zijn beoordeeld in klinische manifestaties na het staken van anticonvulsiva en steroïden gedurende 8 weken voor aanvang van de studiebehandeling kunnen worden ingeschreven in de studie. Onbehandelde, asymptomatische proefpersonen met hersenmetastasen (d.w.z. zonder neurologische symptomen, geen behoefte aan corticosteroid hormonen, geen lange diameter van enige hersenmetastase >1,5 cm, en geen duidelijk oedeem rond de hersenmetastasen) kunnen worden ingeschreven. Hersenmetastasen worden niet beschouwd als doelwitlaesies.
9. Er is een bekende actieve of vermoedelijke auto-immuunziekte. Echter, proefpersonen met auto-immuun hypothyreoïdie die schildklierhormoonvervangende therapie hebben ondergaan, mogen deelnemen aan de studie; Toegestaan gecontroleerde type 1 diabetes proefpersonen die insulinebehandeling ondergaan om deel te nemen aan de studie;

Proefpersonen die systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalente doses van vergelijkbare geneesmiddelen) of andere immunosuppressiva hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening; Behalve in de volgende situaties: behandeling met topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden; Kortdurend gebruik van corticosteroïden voor preventieve behandeling in gevallen zoals contrastmiddelen;

11. Lijdt aan actieve tuberculose;

12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige bloedingstendensen of stollingsstoornissen; Proefpersonen met klinisch significante bloeding symptomen binnen één maand voorafgaand aan de eerste toediening, inclusief maar niet beperkt tot gastro-intestinale bloeding, hemoptoë (gedefinieerd als ophoesten of uitspugen van ≥1 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels, of alleen bloed ophoesten zonder sputum; die met sputum bloed kunnen worden opgenomen), en epistaxis (exclusief epistaxis en bloederig reflux slijm); Proefpersonen van wie beeldvormingsonderzoeken tijdens screening toonden dat de tumor belangrijke bloedvaten omringde of duidelijke necrose en holtes had, en de onderzoekers oordeelden dat er een risico op bloeding was bij deelname aan de studie; Patiënten met centrale en holtevormende plaveiseleel niet-kleincellige longkanker (volgens het oordeel van de onderzoekers hebben dergelijke patiënten een hoger risico op bloeding).

13. Momenteel gebruik of gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of dipyridamol, clopidine, clopidogrel en cilostazol voor behandeling binnen 7 dagen voor het eerste gebruik.

14. Momenteel in gebruik of onder studie, volle dosis orale of injecteerbare antistollingsmiddelen of trombolytische geneesmiddelen zijn gebruikt voor therapeutische doeleinden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening. Profylactische antistollingstherapie is toegestaan voor open intraveneuze infusiesystemen, mits de geneesmiddelactiviteit minder is dan 1,5 keer de bovengrens van normaal voor de internationale genormaliseerde ratio (INR) en de partiële tromboplastinetijd (APTT) binnen het normale bereik ligt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening. Profylactisch gebruik van laagmoleculair gewicht heparine (d.w.z. Enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.

15. Dagelijkse toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen is vereist voor langdurige behandeling. Incidenteel gebruik van NSAID's is toegestaan om medische symptomen te verlichten zoals hoofdpijn of koorts 16. In het verleden, bij het ondergaan van anti-angiogenese therapie, trad graad ≥3 toxiciteit op gerelateerd aan anti-angiogenese therapie (behalve toxiciteit zoals koorts die de onderzoekers niet als een veiligheidsrisico voor de proefpersonen beschouwden).

17. Heeft een voorgeschiedenis van immuundeficiëntie, inclusief een positieve test voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of lijdt aan andere verworven of aangeboren immuundeficiëntieziekten, of heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie; 18. Actieve HBV- of HCV-infectie of co-infectie: Als HBsAg (+) en/of HBcAb (+), is HBV-DNA-testen vereist. Het resultaat moet minder zijn dan 500 IU/mL of minder dan 2500 kopieën/mL of minder dan de bovengrens van normaal (ULN) voor inschrijving. Voor in aanmerking komende proefpersonen, als HBV-DNA kan worden gedetecteerd, wordt aanbevolen dat ze nucleoside anti-hepatitis B-virusbehandeling ontvangen. Als het HCV-antilichaam (+) is, moet HCV-RNA worden getest, en het resultaat moet minder zijn dan de bovengrens van de normale waarde (ULN) voor inschrijving. Proefpersonen met co-infectie van hepatitis B en C moeten worden uitgesloten (met positieve HBsAg- of HBcAb-tests en positieve HCV-antilichaamtests).

19. Heeft een levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening; 20. Zwangere of zogende vrouwen; 21. De onderzoeker is van mening dat de proefpersonen klinische of laboratoriumtestafwijkingen of andere redenen hebben die hen ongeschikt maken om deel te nemen aan deze klinische studie.

22. Lijdt aan lokale of systemische ziekten niet veroorzaakt door kwaadaardige ziekten; Of ziekten of symptomen veroorzaakt door tumoren die kunnen leiden tot hogere medische risico's en/of onzekere overlevingsbeoordelingsresultaten, zoals neoplasie leukemie-achtige reacties (witte bloedcellen telling > 20×10⁹/L), cachexie manifestaties (bijvoorbeeld, bekend gewichtsverlies van meer dan 10% binnen 3 maanden voorafgaand aan screening), enz.