Фаза I исследования по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики HLX37 при распространенных/метастатических солидных опухолях

Критерии отбора Перед началом исследования полностью понять содержание, процесс и возможные побочные реакции исследования, подписать информированное согласие, добровольно участвовать в исследовании и иметь возможность выполнять исследование в соответствии с требованиями протокола.

2. На момент подписания ИДС заявитель должен быть не моложе 18 лет и не старше 75 лет, без ограничений по полу.

3. Часть 1 этапа Ia включила пациентов с подтвержденными гистологически или цитологически распространенными или метастатическими солидными опухолями, у которых по крайней мере одна стандартная системная терапия на распространенной или метастатической стадии заболевания оказалась неэффективной (пациенты, получавшие неоадъювантную или адъювантную терапию, если прогрессирование заболевания или рецидив произошли в течение 6 месяцев после окончания лечения). Тогда этот план лечения будет рассматриваться как неудача стандартного лечения, или в настоящее время не существует эффективного стандартного метода лечения.

Часть 2 этапа Ia включила подтвержденные гистологически или цитологически местно-распространенный (стадия ⅢB/ⅢC) или метастатический (стадия IV) НМРЛ, не подходящий для радикального лечения (полное хирургическое удаление, одновременная/последовательная химиолучевая терапия) (согласно 8-му изданию стадирования TNM рака легкого Международного союза по борьбе с раком и Американского объединенного комитета по раку AJCC), и должны соответствовать следующим критериям:

Пациенты без изменений генов-драйверов-мишеней (ИГД):

Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ должны быть предыдущие результаты анализов, подтверждающие отрицательные изменения генов EGFR и ALK. Если предыдущие результаты анализов EGFR и ALK отсутствуют, от пациентов требуется пройти соответствующие анализы в исследовательском центре. Для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, если предыдущий статус генов EGFR и/или ALK неизвестен, соответствующие анализы не требуются перед включением в это исследование.

Нет известных изменений генов-драйверов-мишеней ROS1, NTRK, BRAF, пропуск экзона 14 MET или RET.

· Не получал системного противоопухолевого лечения 2) Пациенты с ИГД: Должны быть предыдущие результаты анализов, подтверждающие наличие одного или нескольких изменений генов-драйверов-мишеней.

Предыдущая неудача по крайней мере одной линии стандартного лечения должна включать по крайней мере таргетную терапию для изменений генов-драйверов (пациенты с мутациями EGFR должны лечиться ингибиторами EGFR).

Для этапа Ib будут выбраны чувствительные типы распространенных солидных опухолей для исследования на основе результатов этапа Ia.

4. В течение 4 недель до первого введения, по крайней мере одно измеримое поражение присутствовало согласно критериям оценки эффективности RECIST 1.1. Для пациентов, которые получали лучевую терапию ранее, если поражение может быть измерено согласно RECIST v1.1 и есть объективные доказательства, доказывающие значительное прогрессирование после лучевой терапии, поражение, которое подверглось лучевой терапии, может рассматриваться как целевое поражение. Метастазы в мозг не могут использоваться в качестве целевых поражений.

5. За семь дней до первого введения, оценка физической силы по шкале ECOG составляет 0-1.

6. Ожидаемый период выживания превышает 3 месяца; 7. До первого исследования введения препарата должен быть интервал не менее 28 дней с момента предыдущих крупных хирургических операций, лечения медицинскими устройствами, локальной лучевой терапии (за исключением паллиативной лучевой терапии для костных поражений), цитотоксической химиотерапии, иммунотерапии или лечения биологическими препаратами. Должен быть интервал не менее 14 дней с момента предыдущей терапии малыми молекулами таргетных препаратов и гормональной терапии. Должен быть интервал не менее 7 дней с момента лечения традиционной китайской медициной или малой хирургии с противоопухолевыми показаниями. И НЯ, вызванные лечением, восстановились до CTCAE v5.0 ≤ степени 1 (за исключением алопеции); 8. Пациент соглашается предоставить архивные образцы опухолевой ткани, соответствующие требованиям тестирования (от последней операции или биопсии, предпочтительно в течение 2 лет) или соглашается пройти биопсию для сбора опухолевой ткани для тестирования экспрессии PD-L1; Примечание: От пациентов требуется предоставить образцы опухоли (парафиновые блоки или неокрашенные срезы, которые должны соответствовать стандартам контроля качества для тестирования), собранные с участков, не подвергавшихся лучевой терапии, во время или после диагностики злокачественных опухолей и обработанные формалином с парафиновой заливкой (FFPE), а также соответствующие патологические отчеты вышеуказанных образцов.

9. Лабораторные анализы в течение 7 дней до первого введения исследования подтвердили адекватную функцию органов (не получал переливания крови или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней до первого введения): 10. Оценка по шкале Чайлд-Пью у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой должна быть A.

11. Мужские и женские пациенты детородного возраста должны согласиться использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции для предохранения во время исследования и в течение по крайней мере шести месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до включения.

Критерии исключения

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не будут иметь права на участие в этом исследовании:

1. Должна быть история других злокачественных опухолей в течение 3 лет до первого приема лекарств, за исключением излеченной карциномы in situ шейки матки или базальноклеточного рака кожи.
2. В прошлом были неблагоприятные события, которые привели к постоянному прекращению иммунотерапии; Или была история пневмонии, связанной с иммунитетом, степени ≥2 или миокардита, связанного с иммунитетом;
3. Имеет историю (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), и в настоящее время все еще требует лечения стероидными препаратами; Или в настоящее время имеет активное ИЗЛ, или подозревается через исследователей визуализации во время скрининга, что существует риск ухудшения ИЗЛ или что они не подходят для участия в этом исследовании;
4. Известно, что пациент имел тяжелую аллергическую реакцию на препараты макромолекулярных белков/моноклональные антитела в прошлом, или имеет аллергию на компоненты препарата исследуемого лекарства;
5. В течение двух недель до первого приема лекарств имеется активное системное инфекционное заболевание, требующее внутривенного лечения антибиотиками;
6. У пациентов плохо контролируемые клинические симптомы или заболевания сердечно-сосудистой и цереброваскулярной системы, включая, но не ограничиваясь: (1) сердечная недостаточность NYHA степени II или выше или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; (2) нестабильная стенокардия; (3) перенес инфаркт миокарда или цереброваскулярный инцидент в течение 6 месяцев (за исключением лакунарного инфаркта, легкой ишемии мозга или транзиторной ишемической атаки); (4) плохо контролируемые аритмии (включая интервалы QTc ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин) (интервалы QTc рассчитываются с использованием формулы Фридериции);
7. Пациенты, которые перенесли следующие заболевания в течение 12 месяцев до первого введения: история варикозного расширения вен нижнего отдела пищевода, тяжелые язвы, незаживающие раны, перфорация желудочно-кишечного тракта, абдоминальный свищ, обструкция желудочно-кишечного тракта, абсцесс брюшной полости или история острого желудочно-кишечного кровотечения; Пациенты, которые перенесли следующие заболевания в течение 6 месяцев до первого введения: любое артериальное тромбоэмболическое событие, венозная тромбоэмболия степени 3 или выше по NCI CTCAE V.5.0, транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярный инцидент, гипертонический криз или история гипертонической энцефалопатии, пациенты с историей острого обострения хронической обструктивной болезни легких; Пациенты, в настоящее время страдающие гипертонией с систолическим артериальным давлением ≥160 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением ≥100 мм рт.ст. после лечения пероральными антигипертензивными препаратами.
8. Известно наличие менингеальных метастазов, или неконтролируемых или симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), проявляющихся клиническими симптомами, отеком мозга, компрессией спинного мозга и/или прогрессирующим ростом. Пациенты с историей метастазов в центральную нервную систему или компрессии спинного мозга, которые четко получали лечение и были определены исследователем как имеющие стабильные клинические проявления после прекращения приема противосудорожных препаратов и стероидов в течение 8 недель до начала исследования лечения, могут быть включены в исследование. Нелеченные, бессимптомные пациенты с метастазами в мозг (т.е. те, у кого нет неврологических симптомов, нет необходимости в кортикостероидных гормонах, нет длинного диаметра любых метастазов в мозг >1,5 см, и нет явного отека вокруг метастазов в мозг) могут быть включены. Метастазы в мозг не рассматриваются как целевые поражения.
9. Имеется известное активное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Однако пациентам с аутоиммунным гипотиреозом, получающим заместительную терапию гормонами щитовидной железы, разрешено участвовать в исследовании; Разрешено участие в исследовании контролируемым пациентам с диабетом 1 типа, получающим лечение инсулином;

Пациенты, которые получали системные кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалентные дозы аналогичных препаратов) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первого введения; За исключением следующих ситуаций: лечение местными, глазными, внутрисуставными, интраназальными и ингаляционными кортикостероидами; Кратковременное использование кортикостероидов для профилактического лечения в случаях, таких как контрастные вещества;

11. Страдает активным туберкулезом легких;

12. Пациенты с историей тяжелых кровотечений или нарушений свертываемости крови; Пациенты с клинически значимыми симптомами кровотечения в течение одного месяца до первого введения, включая, но не ограничиваясь, желудочно-кишечное кровотечение, кровохарканье (определяется как откашливание или выделение ≥1 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови, или только откашливание крови без мокроты; те, у кого мокрота с кровью, могут быть включены), и носовое кровотечение (за исключением носового кровотечения и кровавой рефлюксной слизи); Пациенты, у которых визуализационные исследования во время скрининга показали, что опухоль окружает важные кровеносные сосуды или имеет явные некрозы и полости, и исследователи сочли, что существует риск кровотечения при участии в исследовании; Пациенты с центральным и кавернозным плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (по мнению исследователей, такие пациенты имеют более высокий риск кровотечения).

13. В настоящее время использует или использовал аспирин (> 325 мг/день) или дипиридамол, клопидин, клопидогрел и цилостазол для лечения в течение 7 дней до первого использования.

14. В настоящее время использует или находится под исследованием, полнодозные пероральные или инъекционные антикоагулянтные препараты или тромболитические препараты использовались в терапевтических целях в течение 7 дней до первого введения. Профилактическая антикоагулянтная терапия разрешена для открытых систем внутривенной инфузии при условии, что активность препарата менее чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы для международного нормализованного отношения (МНО) и частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) находится в пределах нормы в течение 14 дней до первого введения. Профилактическое использование низкомолекулярного гепарина (т.е. Эноксапарин 40 мг/день) разрешено.

15. Ежедневный прием нестероидных противовоспалительных препаратов требуется для длительного лечения. Эпизодическое использование НПВП разрешено для облегчения медицинских симптомов, таких как головная боль или лихорадка 16. В прошлом, при получении антиангиогенной терапии, произошла токсичность, связанная с антиангиогенной терапией, степени ≥3 (за исключением токсичности, такой как лихорадка, которую исследователи считали не представляющей риск безопасности для пациентов).