Vaiheen I tutkimus HLX37:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi kehittyneissä/metastaatisissa kiinteissä kasvaimissa

Valintakriteerit Ennen kokeilua ymmärtää täysin kokeilun sisällön, prosessin ja mahdolliset haittareaktiot, allekirjoittaa tietoon perustuva suostumuslomake, osallistua kokeiluun vapaaehtoisesti ja pystyä suorittamaan tutkimuksen kokeilusuunnitelman vaatimusten mukaisesti.

2. ICF:n allekirjoitushetkellä hakijan on oltava vähintään 18-vuotias ja enintään 75-vuotias, sukupuolirajoituksia ei ole.

3. Vaiheen Ia osa 1: histologialla tai sytologialla vahvistetut edenneet tai etäpesäkkeiset kiinteät syövät, joissa on epäonnistunut vähintään yksi standardi systeeminen hoito edenneessä tai etäpesäkkeisessä vaiheessa (potilaat, jotka ovat saaneet neoadjuvanttia tai adjuvanttihoidon, jos tauti eteni tai uusiutui 6 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä). Tällöin tätä hoitosuunnitelmaa pidetään standardihoidon epäonnistumisena, tai ei ole tällä hetkellä tehokasta standardihoitomenetelmää.

Vaiheen Ia osa 2: histologialla tai sytologialla vahvistettu paikallisesti edistynyt (vaihe ⅢB/ⅢC) tai etäpesäkkeinen (vaihe IV) NSCLC, joka ei sovellu radikaalihoitoon (täydellinen kirurginen resektio, samanaikainen/seuraava kemoradioterapia) (International Union Against Cancerin ja American Joint Committee on Cancer AJCC:n 8. painoksen keuhkosyövän TNM-luokituksen mukaan), ja joka täyttää seuraavat kriteerit:

Potilaat ilman kohdennettuja ajurigeenimuutoksia (AGA):

Ei-squamous NSCLC-potilailla on oltava aiemmat testitulokset, jotka vahvistavat negatiiviset EGFR- ja ALK-geenimuutokset. Jos ei ole aiemmin tehtyjä EGFR- ja ALK-testituloksia, potilaiden on suoritettava asianmukaiset testit tutkimuskeskuksessa. Squamous NSCLC-potilailla, jos aiempi EGFR- ja/tai ALK-geenitila on tuntematon, vastaavia testejä ei vaadita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.

Ei ole tunnettuja muutoksia kohdennettujen ajurigeenien ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14 ohittamisessa tai RET:ssä.

· Ei ole saanut systemaattista antikasvainhoitoa 2) Potilaat, joilla on AGA: on oltava aiemmat testitulokset, jotka vahvistavat yhden tai useamman kohdennetun ajurigeenimuutoksen olemassaolon.

Aiempi vähintään yhden linjan standardihoidon epäonnistuminen sisältäköön vähintään kohdennetun hoidon ajurigeenimuutoksille (EGFR-mutaatioita omaavien potilaiden on hoidettava EGFR-estäjillä).

Vaiheessa Ib valitaan herkkiä edenneitä kiinteitä syöpätyyppejä tutkittavaksi vaiheen Ia tulosten perusteella.

4. Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 4 viikon aikana oli vähintään yksi mitattava leesio RECIST 1.1:n tehonarviointikriteerien mukaan. Potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa aiemmin, jos leesio voidaan mitata RECIST v1.1:n mukaan ja on objektiivista näyttöä, joka osoittaa merkittävää etenemistä sädehoidon jälkeen, sädehoidon saanut leesio voidaan katsoa kohdeleesiona. Aivometastaasit eivät voi olla kohdeleisioita.

5. Ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 7 päivän aikana ECOG fyysisen suorituskyvyn pistemäärä on 0-1.

6. Odotettu elinaika yli 3 kuukautta; 7. Ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista edeltävänä aikana on oltava vähintään 28 päivän väli aiemmista suurista kirurgisista toimenpiteistä, lääketieteellisistä laitehoidoista, paikallisesta sädehoidosta (lukuun ottamatta luulesioiden palliatiivista sädehoitoa), sytotoksiseen kemoterapiaan, immunoterapiaan tai biologiseen hoitoon. Aiemmasta pienmolekyylisestä kohdennetusta lääkehoidosta ja hormonihoidosta on oltava vähintään 14 päivän väli. Perinteisestä kiinalaisesta lääkinnästä tai pienen kirurgian toimenpiteistä, joilla on antikasvainindikaatioita, on oltava vähintään 7 päivän väli. Ja hoidon aiheuttama AE on palautunut CTCAE v5.0 ≤ asteeseen 1 (pois lukien kaljuus); 8. Potilas suostuu toimittamaan arkistoidut kasvainkudosnäytteet, jotka täyttävät testausvaatimukset (viimeisimmästä leikkauksesta tai biopsiasta, mieluiten 2 vuoden sisällä) tai suostuu biopsiaan kasvainkudoksen keräämiseksi PD-L1-ekspression testaamista varten; Huomio: Potilailta vaaditaan toimittamaan kasvainnäytteet (parafiinilohkot tai värjäämättömät leikkeet, joiden on täytettävä testauksen laadunvalvontastandardit) kerättynä ei-sädehoitoalueilta syöpädiagnoosin aikana tai jälkeen ja formaldehydissä kiinteistettyinä parafiinivaluna (FFPE), sekä edellä mainittujen näytteiden asiaankuuluvat patologiset raportit.

9. Ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista edeltävän 7 päivän aikana tehdyt laboratoriotestit vahvistivat riittävän elintofunktion (ensimmäisen annoksen antamista edeltävän 14 päivän aikana ei saatu verensiirtoa tai granulosyyttien siirtäjätekijää): 10. Maksasyöpäpotilaiden Child-Pugh-pistemäärän on oltava A.

11. Hedelmällisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa ehkäisyyn kokeilun aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen antamisen jälkeen. Hedelmällisikäisten naispotilaiden on oltava negatiivinen raskaustesti tulos 7 päivää ennen osallistumista.

Poissulkemiskriteerit

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen:

1. Ensimmäisen lääkkeen käyttöä edeltävän 3 vuoden aikana on oltava muiden pahanlaatuisten kasvainten historia, lukuun ottamatta parannettua kohdunkaulan in situ -karsinoomaa tai ihon basaliosolusyöpää.
2. Aiemmin on ollut haittatapahtumia, jotka johtivat immunoterapian pysyvään keskeyttämiseen; Tai on ollut aiemmin asteen ≥2 immuunivastaiseen keuhkokuumeeseen tai immuunivastaiseen sydänlihastulehdukseen liittyvä historia;
3. On (ei-tarttuva) interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) historia, ja tällä hetkellä edelleen vaatii steroidilääkitystä; Tai on tällä hetkellä aktiivista ILD:tä, tai seulontavaiheessa kuvantamistutkijoiden epäilevän, että on ILD:n pahenemisriski tai että he eivät sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen;
4. Tiedetään, että potilaalla on ollut aiemmin vakava allerginen reaktio makromolekyyliproteiinivalmisteisiin/monoklonaalisiin vasta-aineisiin, tai on allerginen koeainelääkevalmisteen ainesosille;
5. Ensimmäisen lääkkeen käyttöä edeltävän kahden viikon aikana on aktiivinen systemaattinen tartuntatauti, joka vaatii intravenoosista antibioottihoidon;
6. Potilailla on huonosti kontrolloituja kliinisiä oireita tai sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: (1) NYHA-luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50%; (2) Epävakaa rintakipu; (3) On kokenut sydäninfarktin tai aivoverenkiertohäiriön 6 kuukauden sisällä (pois lukien lakunaarinen infarkti, lievä aivoisemia tai ohimenevä iskeeminen kohtaus); (4) Huonosti kontrolloidut rytmihäiriöt (mukaan lukien QTc-välit ≥ 450 ms miehillä ja ≥ 470 ms naisilla) (QTc-välit lasketaan Friderician kaavalla);
7. Potilaat, jotka olivat kärsineet seuraavista sairauksista 12 kuukauden sisällä ensimmäisen annoksen antamista edeltävänä aikana: ala-ruokatorven varikositeiden, vakavien haavaumien, parantumattomien haavojen, suoliston perforaatioiden, vatsa-anastomoottien, suoliston obstruktioiden, vatsa-absessien tai akuutin suolistoverenvuodon historia; Potilaat, jotka olivat kärsineet seuraavista sairauksista 6 kuukauden sisällä ensimmäisen annoksen antamista edeltävänä aikana: mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma, NCI CTCAE V.5.0 asteen 3 tai korkeampi laskimotromboembolia, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, hypertoninen kriisi tai hypertonisen aivopatian historia, potilaat, joilla on kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutin pahenemisen historia; Potilaat, joilla on tällä hetkellä hypertonia ja systolinen verenpaine ≥160 MMHG tai diastolinen verenpaine ≥100 MMHG suun kautta annettujen verenpainelääkkeiden hoidon jälkeen.
8. Tiedetään, että on aivokalvometastaasia, tai kontrolloimaton tai oireileva keskushermoston (CNS) metastaasi, joka ilmenee kliinisinä oireina, aivoödeemana, selkäydinpuristuksena ja/tai etenevänä kasvuna. Potilaat, joilla on keskushermostometastaasin tai selkäydinpuristuksen historia, jotka ovat saaneet selvästi hoitoa ja joista tutkija on todennut olevan vakaita kliinisesti 8 viikkoa ennen tutkimushoidon alkua antikonvulsanttien ja steroidien lopettamisen jälkeen, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Hoitamattomat, oireettomat potilaat aivometastaaseilla (eli ilman neurologisia oireita, ei tarvetta kortikosteroidihormoneille, minkään aivometastaasin pitkä halkaisija >1.5 cm, eikä ilmeistä ödeemaa aivometastaasien ympärillä) voidaan ottaa mukaan. Aivometastaasit eivät ole kohdeleisioita.
9. On tunnettu aktiivinen tai epäilty autoimmunitauttisairaus. Kuitenkin potilaat, joilla on autoimmunihypotyreoosi ja jotka ovat saaneet kilpirauhashormonikorvaushoitoa, sallitaan osallistumaan tutkimukseen; Sallitaan kontrolloitujen tyypin 1 diabeteksen potilaiden, jotka saavat insuliinihoidon, osallistuminen tutkimukseen;

Potilaat, jotka ovat saaneet systemaattisia kortikosteroideja (prednisoloni > 10mg/päivä tai vastaavat annokset vastaavista lääkkeistä) tai muita immunosuppressantteja 14 päivän sisällä ennen ensimmäisen annoksen antamista; Poikkeuksena seuraavat tilanteet: paikallinen, silmä-, nivel-, nenä- ja inhalaatiokortikosteroidihoidot; Lyhytaikainen kortikosteroidien käyttö ennaltaehkäisevänä hoidona kontrastiaineiden kaltaisissa tapauksissa;

11. Kärsii aktiivisesta tuberkuloosista;

12. Potilaat, joilla on vakavan verenvuototaipumuksen tai hyytymishäiriön historia; Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä verenvuoto-oireita kuukauden sisällä ennen ensimmäisen annoksen antamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: suolistoverenvuoto, hemoptyysi (määritelty yskittäväksi tai erittyväksi ≥1 teelusikallinen verta tai pieniä verihyytymiä, tai vain veren yskintä ilman limaa; limassa verta olevat voidaan sisällyttää), ja nenäverenvuoto (pois lukien nenäverenvuoto ja verinen takaisinvirtauslima); Potilaat, joiden seulonnassa tehdyt kuvantamistutkimukset osoittivat, että kasvain ympäröi tärkeitä verisuonia tai sillä oli ilmeistä nekroosia ja onteloita, ja tutkijat arvioivat, että osallistumisessa tutkimukseen oli verenvuotoriski; Potilaat, joilla on keskus- ja ontelosquamous ei-pienisoluista keuhkosyöpää (tutkijoiden arvion mukaan tällaisilla potilailla on korkeampi verenvuotoriski).

13. Käyttää tällä hetkellä tai on käyttänyt aspiriinia (> 325mg/päivä) tai dipyridamolia, klopidiinia, klopidogrelia ja silostatsolia hoidossa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä käyttöä.

14. Käyttää tällä hetkellä tai on tutkimuksessa, täysiannoksia suun kautta annettuja tai injektoitavia antikoagulanttilääkkeitä tai trombolyyttejä on käytetty terapeuttisista syistä 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen annoksen antamista. Ennaltaehkäisevä antikoagulanttihoidon sallitaan avoimille intravenoosille infuusijärjestelmille, edellyttäen että lääkkeen aktiivisuus on alle 1.5 kertaa kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) yläraja ja osittainen tromboplastiiniaika (APTT) on normaalialueella 14 päivän sisällä ennen ensimmäisen annoksen antamista. Ennaltaehkäisevä matalan molekyylipainon heparinin käyttö (eli Enoksapariini 40mg/päivä) sallitaan.

15. Vaaditaan päivittäistä ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden annostelua pitkäaikaishoitoon. Sattumanvaraista NSAID:ien käyttöä sallitaan lääketieteellisten oireiden, kuten päänsäryn tai kuumeen, lievittämiseksi 16. Aiemmin, kun on saanut antiangiogeneettista hoitoa, on tapahtunut asteen ≥3 toksisuutta antiangiogeneettiseen hoitoon liittyen (pois lukien toksisuutta, kuten kuume, jota tutkijat eivät katso aiheuttavan turvallisuusriskiä potilaille).

17. On immuunipuutteen historia, mukaan lukien positiivinen testi ihmisen immunikatiautovirus (HIV) testissä, tai kärsii muista hankituista tai synnynnäisistä immuunipuutosairauksista, tai on elinsiirron historia; 18. Aktiivinen HBV- tai HCV-tartunta tai koinfektio: Jos HBsAg (+) ja/tai HBcAb (+), vaaditaan HBV-DNA-testaus. Tuloksen on oltava alle 500 IU/mL tai alle 2500 kopiota/mL tai alle ylärajan (ULN) osallistumista varten. Kelvollisille potilaille, jos HBV-DNA voidaan havaita, suositellaan, että he saavat nukleosidianti-hepatiitti B -virus-hoitoa. Jos HCV-vasta-aine on (+), HCV-RNA on testattava, ja tuloksen on oltava alle ylärajan (ULN) osallistumista varten. Potilaat, joilla on hepatiitti B:n ja C:n koinfektio, tulee sulkea pois (positiivisilla HBsAg- tai HBcAb-testeillä ja positiivisilla HCV-vasta-ainetesteillä).

19. On saanut elävää rokottetta 28 päivän sisällä ennen ensimmäisen annoksen antamista; 20. Raskaana olevat tai imettävät naiset; 21. Tutkija katsoo, että potilailla on mitä tahansa kliinisiä tai laboratoriotestipoikkeamia tai muita syitä, jotka tekevät heistä sopimattomia osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.

22. Kärsii paikallisista tai systemaattisista sairauksista, joita ei aiheuta pahanlaatuiset sairaudet; Tai sairauksista tai oireista, joita aiheuttavat kasvaimet ja jotka voivat johtaa korkeampiin lääketieteellisiin riskeihin ja/tai epävarmoihin selviytymisarviointituloksiin, kuten neoplastiset leukemia-kaltaiset reaktiot (valkosolujen lukumäärä > 20×10⁹/L), kakeksian ilmenemät (esimerkiksi tunnettu yli 10 %:n painonpudotus 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa), jne.