Fáze I studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky přípravku HLX37 u pokročilých/metastatických solidních nádorů

Kritéria výběru Před zahájením studie plně porozumět obsahu, postupu a možným nežádoucím reakcím studie, podepsat informovaný souhlas, dobrovolně se účastnit studie a být schopen dokončit výzkum v souladu s požadavky protokolu studie.

2. V době podpisu ICF musí být uchazeč alespoň 18 let a ne více než 75 let, bez omezení pohlaví.

3. Část 1 fáze Ia zahrnovala subjekty s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory potvrzenými histologií nebo cytologií, u kterých selhala alespoň jedna standardní systémová léčba v pokročilém nebo metastatickém stadiu onemocnění (subjekty, které podstoupily neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii, pokud došlo k progresi onemocnění nebo recidivě do 6 měsíců po ukončení léčby) Pak bude tento léčebný plán považován za selhání standardní léčby, nebo v současné době neexistuje účinná standardní léčebná metoda.

Část 2 fáze Ia zahrnuje potvrzenou histologií nebo cytologií lokálně pokročilý (stupeň ⅢB/ⅢC) nebo metastatický (stupeň IV) NSCLC, který není vhodný pro radikální léčbu (úplná chirurgická resekce, souběžná/sekvenční chemoradioterapie) (podle 8. vydání TNM stagingu rakoviny plic od Unie pro mezinárodní kontrolu rakoviny a Amerického společného výboru pro rakovinu AJCC), a měl by splňovat následující kritéria:

Subjekty bez alterací cílových driver genů (AGA):

Pro subjekty s neskvamózním NSCLC musí existovat předchozí výsledky testů potvrzující negativní alterace genů EGFR a ALK. Pokud neexistují předchozí výsledky testů EGFR a ALK, jsou subjekty požadovány, aby podstoupily relevantní testy ve výzkumném centru. Pro subjekty se skvamózním NSCLC, pokud je předchozí stav genů EGFR a/nebo ALK neznámý, nejsou před zařazením do této studie vyžadovány odpovídající testy.

Nejsou známy alterace cílových driver genů ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14 skipping nebo RET.

· Nepodstoupil systematickou protinádorovou léčbu 2) Subjekty s AGA: Musí existovat předchozí výsledky testů potvrzující existenci jedné nebo více alterací cílových driver genů.

Předchozí selhání alespoň jedné linie standardní léčby by mělo zahrnovat alespoň cílenou terapii pro alterace driver genů (pacienti s mutacemi EGFR musí být léčeni inhibitory EGFR).

Pro fázi Ib budou na základě výsledků fáze Ia vybrány citlivé typy pokročilých solidních nádorů pro průzkum.

4. Do 4 týdnů před prvním podáním byla přítomna alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií hodnocení účinnosti RECIST 1.1. Pro pacienty, kteří předtím podstoupili radioterapii, pokud lze lézi měřit podle RECIST v1.1 a existují objektivní důkazy prokazující významnou progresi po radioterapii, lze lézi, která podstoupila radioterapii, považovat za cílovou lézi. Mozkové metastázy nelze použít jako cílové léze.

5. Sedm dní před prvním podáním je skóre fyzické síly ECOG 0-1.

6. Očekávaná doba přežití přesahuje 3 měsíce; 7. Před prvním studijním podáním léku musí uplynout alespoň 28 dní od předchozích větších chirurgických operací, léčby lékařskými přístroji, lokální radioterapie (kromě paliativní radioterapie pro kostní léze), cytotoxické chemoterapie, imunoterapie nebo biologické léčby. Od předchozí léčby malými molekulárními cílenými léky a hormonální terapie musí uplynout alespoň 14 dní. Od léčby tradiční čínskou medicínou nebo menší chirurgie s protinádorovými indikacemi musí uplynout alespoň 7 dní. A AE způsobené léčbou se zotavily na CTCAE v5.0 ≤ stupeň 1 (kromě alopecie); 8. Subjekt souhlasí s poskytnutím archivovaných vzorků nádorové tkáně, které splňují testovací požadavky (z nejnovější operace nebo biopsie, nejlépe do 2 let), nebo souhlasí s podstoupením biopsie pro odběr nádorové tkáně pro testování exprese PD-L1; Poznámka: Subjekty jsou požadovány, aby poskytly nádorové vzorky (parafínové bloky nebo nebarvené řezy, které musí splňovat standardy kontroly kvality pro testování) odebrané z neradiačních míst během nebo po diagnóze maligních nádorů a ošetřené formalinem fixovaným parafínovým zaléváním (FFPE), stejně jako relevantní patologické zprávy výše uvedených vzorků.

9. Laboratorní testy do 7 dnů před prvním podáním studie potvrdily adekvátní funkci orgánů (nebyla provedena krevní transfuze nebo podán granulocytární kolonie-stimulující faktor do 14 dnů před prvním podáním): 10. Skóre Child-Pugh u subjektů s hepatocelulárním karcinomem musí být A.

11. Mužské a ženské subjekty plodného věku musí souhlasit s použitím alespoň jedné vysoce účinné antikoncepční metody pro antikoncepci během studie a alespoň po dobu šesti měsíců po posledním podání studijního léku. Ženské subjekty plodného věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu do 7 dnů před zařazením.

Vylučovací kritéria

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilé pro tuto studii:

1. Měl by existovat anamnéza jiných maligních nádorů do 3 let před prvním podáním léku, kromě vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo bazocelulárního karcinomu kůže.
2. V minulosti se vyskytly nežádoucí události, které vedly k trvalému ukončení imunoterapie; Nebo existovala anamnéza pneumonie související s imunitou stupně ≥2 nebo myokarditidy související s imunitou;
3. Má anamnézu (neinfekčního) intersticiálního plicního onemocnění (ILD), a v současné době stále vyžaduje léčbu steroidními léky; Nebo v současné době trpí aktivním ILD, nebo se screeningovými zobrazovacími vyšetřeními existuje podezření, že existuje riziko zhoršení ILD nebo že nejsou vhodní pro účast v této studii;
4. Je známo, že subjekt měl v minulosti závažnou alergickou reakci na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky, nebo je alergický na složky přípravku testovaného léku;
5. Do dvou týdnů před prvním podáním léku existuje aktivní systémové infekční onemocnění vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu;
6. Subjekty mají špatně kontrolované klinické příznaky nebo onemocnění kardiovaskulárního a cerebrovaskulárního systému, včetně, ale neomezující se na: (1) Srdeční selhání NYHA stupně II nebo vyššího nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%; (2) Nestabilní angina pectoris; (3) Prodělal infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu do 6 měsíců (kromě lakunárního infarktu, mírné mozkové ischemie nebo přechodné ischemické ataky); (4) Špatně kontrolované arytmie (včetně QTc intervalů ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen) (QTc intervaly jsou vypočteny pomocí Fridericiova vzorce);
7. Subjekty, které prodělaly následující onemocnění do 12 měsíců před prvním podáním: anamnéza varixů dolního jícnu, těžkých vředů, nehojících se ran, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, gastrointestinální obstrukce, břišního abscesu nebo anamnéza akutního gastrointestinálního krvácení; Subjekty, které prodělaly následující onemocnění do 6 měsíců před prvním podáním: jakákoli arteriální tromboembolická událost, NCI CTCAE V.5.0 stupeň 3 nebo vyšší venózní tromboembolismus, přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda, hypertenzní krize nebo anamnéza hypertenzní encefalopatie, subjekty s anamnézou akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci; Pacienti v současné době trpící hypertenzí se systolickým krevním tlakem ≥160 MMHG nebo diastolickým krevním tlakem ≥100 MMHG po perorální léčbě antihypertenzivy.
8. Je známo, že má meningeální metastázy, nebo nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), projevující se klinickými příznaky, mozkovým edémem, kompresí míchy a/nebo progresivním růstem. Subjekty s anamnézou metastáz centrálního nervového systému nebo komprese míchy, které jasně podstoupily léčbu a u kterých výzkumník určil stabilní klinické projevy po vysazení antikonvulziv a steroidů po dobu 8 týdnů před zahájením studijní léčby, mohou být zařazeny do studie. Neléčení, asymptomatičtí subjekty s mozkovými metastázami (tj. bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidních hormonů, bez dlouhého průměru jakýchkoli mozkových metastáz >1,5 cm a bez zjevného edému kolem mozkových metastáz) mohou být zařazeni. Mozkové metastázy nejsou považovány za cílové léze.
9. Existuje známé aktivní nebo podezřelé autoimunitní onemocnění. Avšak subjekty s autoimunitní hypotyreózou, které podstoupily substituční terapii thyroidním hormonem, jsou povoleny účastnit se studie; Povoleny jsou kontrolované subjekty s diabetem 1. typu podstupující inzulinovou léčbu, aby se účastnily studie;

Subjekty, které podstoupily systémové kortikosteroidy (prednison > 10mg/den nebo ekvivalentní dávky podobných léků) nebo jiné imunosupresiva do 14 dnů před prvním podáním; Kromě následujících situací: léčba topickými, očními, intraartikulárními, intranazálními a inhalačními kortikosteroidy; Krátkodobé užívání kortikosteroidů pro preventivní léčbu v případech, jako jsou kontrastní látky;

11. Trpí aktivní tuberkulózou;

12. Subjekty s anamnézou těžkých krvácivých tendencí nebo poruch srážlivosti; Subjekty s klinicky významnými příznaky krvácení do jednoho měsíce před prvním podáním, včetně, ale neomezující se na gastrointestinální krvácení, hemoptýzu (definováno jako vykašlávání nebo vyplivnutí ≥1 lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin, nebo pouze vykašlávání krve bez sputa; ti s krví ve sputu mohou být zahrnuti) a epistaxi (kromě epistaxe a krvavého refluxního hlenu); Subjekty, u kterých zobrazovací vyšetření během screeningu ukázala, že nádor obklopuje důležité cévy nebo měl zjevnou nekrózu a dutiny, a výzkumníci posoudili, že existuje riziko krvácení při účasti ve studii; Pacienti s centrálním a dutinovým skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (podle posouzení výzkumníků mají tito pacienti vyšší riziko krvácení).

13. V současné době užívá nebo užíval aspirin (> 325mg/den) nebo dipyridamol, klopidin, klopidogrel a cilostazol k léčbě do 7 dnů před prvním použitím.

14. V současné době užívá nebo je ve studii, plné dávky perorálních nebo injekčních antikoagulačních léků nebo trombolytických léků byly použity pro terapeutické účely do 7 dnů před prvním podáním. Profilaktická antikoagulační terapie je povolena pro otevřené intravenózní infuzní systémy, za předpokladu, že aktivita léku je méně než 1,5násobek horní hranice normálu pro mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (APTT) je v normálním rozmezí do 14 dnů před prvním podáním. Profilaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. Enoxaparin 40mg/den) je povoleno.

15. Denní podávání nesteroidních protizánětlivých léků je vyžadováno pro dlouhodobou léčbu. Příležitostné užívání NSAID je povoleno pro zmírnění lékařských příznaků, jako jsou bolesti hlavy nebo horečka 16. V minulosti, při podstupování antiangiogenní terapie, došlo k toxicitě související s antiangiogenní terapií stupně ≥3 (kromě toxicity, jako je horečka, kterou výzkumníci považovali za nepředstavující bezpečnostní riziko pro subjekty).

17. Má anamnézu imunitní deficience, včetně pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV), nebo trpí jinými získanými nebo vrozenými imunitními deficienčními onemocněními, nebo má anamnézu transplantace orgánů; 18. Aktivní HBV nebo HCV infekce nebo koinfekce: Pokud je HBsAg (+) a/nebo HBcAb (+), je vyžadováno testování HBV-DNA. Výsledek musí být méně než 500 IU/mL nebo méně než 2500 kopií/mL nebo méně než horní hranice normálu (ULN) pro zařazení. Pro způsobilé subjekty, pokud lze detekovat HBV-DNA, je doporučeno, aby podstoupily nukleosidovou anti-hepatitidu B virovou léčbu. Pokud je protilátka HCV (+), musí být testována HCV-RNA, a výsledek musí být méně než horní hranice normální hodnoty (ULN) pro zařazení. Subjekty s koinfekcí hepatitidy B a C by měly být vyloučeny (s pozitivními testy HBsAg nebo HBcAb a pozitivními testy protilátek HCV).

19. Obdržel živou vakcínu do 28 dnů před prvním podáním; 20. Těhotné nebo kojící ženy; 21. Výzkumník se domnívá, že subjekty mají jakékoli klinické nebo laboratorní testovací abnormality nebo jiné důvody, které je činí nevhodnými pro účast v této klinické studii.

22. Trpí lokálními nebo systémovými onemocněními nezpůsobenými maligními onemocněními; Nebo onemocnění nebo příznaky způsobené nádory, které mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistým výsledkům hodnocení přežití, jako jsou neoplastické leukemoidní reakce (počet bílých krvinek > 20×10⁹/L), projevy kachexie (například známá ztráta hmotnosti více než 10% do 3 měsíců před screeningem) atd.