Une étude de phase I pour évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du HLX37 dans les tumeurs solides avancées/métastatiques

Critères de sélection Avant l'essai, comprendre pleinement le contenu, le processus et les éventuelles réactions indésirables de l'essai, signer le formulaire de consentement éclairé, participer volontairement à l'essai, et être capable de mener à bien la recherche conformément aux exigences du protocole de l'essai.

2. Au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, le candidat doit avoir au moins 18 ans et pas plus de 75 ans, sans restriction de genre.

3. La partie 1 de l'étape Ia a inclus des sujets atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées par histologie ou cytologie, ayant échoué à au moins un traitement systémique standard au stade avancé ou métastatique de la maladie (sujets ayant reçu une thérapie néoadjuvante ou adjuvante, si une progression ou une récidive de la maladie est survenue dans les 6 mois suivant la fin du traitement). Ce schéma thérapeutique sera alors considéré comme un échec du traitement standard, ou il n'existe actuellement aucune méthode de traitement standard efficace.

La partie 2 de l'étape Ia inclut, confirmée par histologie ou cytologie, un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé (stade ⅢB/ⅢC) ou métastatique (stade IV) non adapté à un traitement radical (résection chirurgicale complète, chimioradiothérapie concomitante/séquentielle) (selon la 8e édition de la classification TNM du cancer du poumon de l'Union internationale contre le cancer et de l'American Joint Committee on Cancer AJCC), et doit répondre aux critères suivants :

Sujets sans altérations des gènes cibles (AGA) :

Pour les sujets atteints de NSCLC non squameux, il doit y avoir des résultats de tests antérieurs confirmant des altérations négatives des gènes EGFR et ALK. S'il n'existe pas de résultats de tests antérieurs pour EGFR et ALK, les sujets doivent subir les tests pertinents au centre de recherche. Pour les sujets atteints de NSCLC squameux, si le statut antérieur des gènes EGFR et/ou ALK est inconnu, des tests correspondants ne sont pas requis avant l'inclusion dans cette étude.

Il n'y a pas d'altérations connues des gènes cibles ROS1, NTRK, BRAF, saut d'exon 14 de MET ou RET.

· N'a pas reçu de traitement antitumoral systématique 2) Sujets avec AGA : Il doit y avoir des résultats de tests antérieurs confirmant l'existence d'une ou plusieurs altérations des gènes cibles.

L'échec antérieur d'au moins une ligne de traitement standard doit inclure au moins une thérapie ciblée pour les altérations des gènes cibles (les patients avec mutations EGFR doivent être traités avec des inhibiteurs d'EGFR).

Pour l'étape Ib, des types de tumeurs solides avancées sensibles seront sélectionnés pour exploration sur la base des résultats de l'étape Ia.

4. Dans les 4 semaines précédant la première administration, au moins une lésion mesurable était présente selon les critères d'évaluation de l'efficacité RECIST 1.1. Pour les patients ayant reçu une radiothérapie auparavant, si la lésion peut être mesurée selon RECIST v1.1 et qu'il existe des preuves objectives prouvant une progression significative après radiothérapie, la lésion ayant subi une radiothérapie peut être considérée comme une lésion cible. Les métastases cérébrales ne peuvent pas être utilisées comme lésions cibles.

5. Sept jours avant la première administration, le score de performance ECOG est de 0-1.

6. La période de survie attendue dépasse 3 mois ; 7. Avant la première administration du médicament à l'étude, il doit y avoir un intervalle d'au moins 28 jours depuis les précédentes interventions chirurgicales majeures, traitements par dispositifs médicaux, radiothérapie locale (sauf radiothérapie palliative pour lésions osseuses), chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie ou traitement par agents biologiques. Il doit y avoir un intervalle d'au moins 14 jours depuis la précédente thérapie par médicaments ciblés à petites molécules et traitement hormonal. Il doit y avoir un intervalle d'au moins 7 jours depuis le traitement par médecine traditionnelle chinoise ou chirurgie mineure avec indications antitumorales. Et les effets indésirables causés par le traitement sont revenus à CTCAE v5.0 ≤ grade 1 (sauf alopécie) ; 8. Le sujet accepte de fournir des échantillons de tissu tumoral archivés répondant aux exigences de test (provenant de la chirurgie ou biopsie la plus récente, de préférence dans les 2 ans) ou accepte de subir une biopsie pour collecter du tissu tumoral pour le test d'expression de PD-L1 ; Note : Les sujets doivent fournir des échantillons tumoraux (blocs de paraffine ou coupes non colorées, qui doivent répondre aux normes de contrôle qualité pour les tests) collectés sur des sites non irradiés pendant ou après le diagnostic de tumeurs malignes et traités par inclusion en paraffine après fixation au formol (FFPE), ainsi que les rapports pathologiques pertinents des échantillons ci-dessus.

9. Les tests de laboratoire dans les 7 jours précédant la première administration de l'étude ont confirmé une fonction organique adéquate (aucune transfusion sanguine ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'a été reçu dans les 14 jours précédant la première administration) : 10. Le score de Child-Pugh des sujets atteints de carcinome hépatocellulaire doit être A.

11. Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace pendant l'essai et pendant au moins six mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion.

Critères d'exclusion

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour cette étude :

1. Il devrait y avoir des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la première médication, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus guéri ou du carcinome basocellulaire de la peau.
2. Il y a eu dans le passé des événements indésirables ayant conduit à l'arrêt définitif de l'immunothérapie ; Ou il y avait des antécédents de pneumonie ou de myocardite liées à l'immunité de grade ≥2 ;
3. Présente des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) (ILD), et nécessite actuellement encore un traitement par médicaments stéroïdiens ; Ou présente actuellement une ILD active, ou suspectée par les chercheurs d'imagerie au moment du dépistage qu'il existe un risque d'aggravation de l'ILD ou qu'ils ne sont pas adaptés à participer à cette étude ;
4. Il est connu que le sujet a eu une réaction allergique sévère à des préparations de protéines macromoléculaires/anticorps monoclonaux dans le passé, ou est allergique aux composants de la préparation du médicament à l'essai ;
5. Dans les deux semaines précédant la première médication, il existe une maladie infectieuse systémique active nécessitant un traitement antibiotique intraveineux ;
6. Les sujets ont des symptômes cliniques ou des maladies du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire mal contrôlés, y compris, mais sans s'y limiter : (1) Insuffisance cardiaque de grade NYHA II ou supérieur ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50% ; (2) Angine de poitrine instable ; (3) A subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois (à l'exclusion de l'infarctus lacunaire, de l'ischémie cérébrale légère ou de l'attaque ischémique transitoire) ; (4) Arythmies mal contrôlées (y compris des intervalles QTc de ≥ 450 ms chez les hommes et ≥ 470 ms chez les femmes) (les intervalles QTc sont calculés à l'aide de la formule de Fridericia) ;
7. Sujets ayant présenté les maladies suivantes dans les 12 mois précédant la première administration : antécédents de varices œsophagiennes inférieures, ulcères sévères, plaies non cicatrisées, perforation gastro-intestinale, fistule abdominale, obstruction gastro-intestinale, abcès abdominal ou antécédents de saignement gastro-intestinal aigu ; Sujets ayant présenté les maladies suivantes dans les 6 mois précédant la première administration : tout événement thromboembolique artériel, thromboembolisme veineux de grade NCI CTCAE V.5.0 3 ou supérieur, attaque ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive ou antécédents d'encéphalopathie hypertensive, sujets avec antécédents d'exacerbation aiguë de maladie pulmonaire obstructive chronique ; Patients souffrant actuellement d'hypertension avec une pression artérielle systolique de ≥160 mmHg ou une pression artérielle diastolique de ≥100 mmHg après traitement par antihypertenseurs oraux.
8. Connu pour avoir des métastases méningées, ou des métastases du système nerveux central (SNC) non contrôlées ou symptomatiques, se manifestant par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, une compression médullaire et/ou une croissance progressive. Les sujets avec des antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression médullaire ayant clairement reçu un traitement et dont les manifestations cliniques ont été jugées stables par l'investigateur après l'arrêt des anticonvulsivants et des stéroïdes pendant 8 semaines avant le début du traitement à l'étude peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets non traités, asymptomatiques avec des métastases cérébrales (c'est-à-dire sans symptômes neurologiques, sans besoin d'hormones corticostéroïdes, sans diamètre long de toute métastase cérébrale >1,5 cm, et sans œdème évident autour des métastases cérébrales) peuvent être inclus. Les métastases cérébrales ne sont pas considérées comme des lésions cibles.
9. Il existe une maladie auto-immune active ou suspectée connue. Cependant, les sujets avec hypothyroïdie auto-immune ayant reçu un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes sont autorisés à participer à l'étude ; Autoriser les sujets diabétiques de type 1 contrôlés recevant un traitement par insuline à participer à l'étude ;

Sujets ayant reçu des corticostéroïdes systémiques (prednisone > 10mg/jour ou doses équivalentes de médicaments similaires) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première administration ; Sauf pour les situations suivantes : traitement par corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés ; Utilisation à court terme de corticostéroïdes pour un traitement préventif dans des cas tels que les agents de contraste ;

11. Souffrant de tuberculose pulmonaire active ;

12. Sujets avec des antécédents de tendances hémorragiques sévères ou de troubles de la coagulation ; Sujets avec des symptômes de saignement cliniquement significatifs dans le mois précédant la première administration, y compris, mais sans s'y limiter, des saignements gastro-intestinaux, une hémoptysie (définie comme cracher ou expulser ≥1 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins, ou seulement cracher du sang sans expectorations ; ceux avec des expectorations sanglantes peuvent être inclus), et des épistaxis (à l'exclusion des épistaxis et du mucus de reflux sanglant) ; Sujets dont les examens d'imagerie pendant le dépistage ont montré que la tumeur entourait des vaisseaux sanguins importants ou présentait une nécrose et des cavités évidentes, et les chercheurs ont jugé qu'il y avait un risque de saignement en participant à l'étude ; Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules squameux central et cavitaire (selon le jugement des chercheurs, ces patients présentent un risque de saignement plus élevé).

13. Utilisation actuelle ou ayant utilisé de l'aspirine (> 325mg/jour) ou du dipyridamole, de la clopidine, du clopidogrel et du cilostazole pour traitement dans les 7 jours précédant la première utilisation.

14. Utilisation actuelle ou sous étude, des médicaments anticoagulants oraux ou injectables à pleine dose ou des médicaments thrombolytiques ont été utilisés à des fins thérapeutiques dans les 7 jours précédant la première administration. Un traitement anticoagulant prophylactique est autorisé pour les systèmes de perfusion intraveineuse ouverts, à condition que l'activité du médicament soit inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour le rapport normalisé international (INR) et que le temps de céphaline activée (TCA) soit dans la plage normale dans les 14 jours précédant la première administration. L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire. Énoxaparine 40mg/jour) est autorisée.

15. L'administration quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens est nécessaire pour un traitement à long terme. L'utilisation occasionnelle d'AINS est autorisée pour soulager des symptômes médicaux tels que maux de tête ou fièvre 16. Dans le passé, lors de la réception d'une thérapie anti-angiogénique, une toxicité de grade ≥3 liée à la thérapie anti-angiogénique est survenue (à l'exception de toxicité telle que la fièvre que les chercheurs ont considérée comme ne présentant pas de risque de sécurité pour les sujets).

17. Présenter des antécédents de déficience immunitaire, y compris un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou souffrir d'autres maladies immunodéficitaires acquises ou congénitales, ou avoir des antécédents de transplantation d'organe ; 18. Infection active par le VHB ou le VHC ou co-infection : Si HBsAg (+) et/ou HBcAb (+), un test ADN-VHB est requis. Le résultat doit être inférieur à 500 UI/mL ou inférieur à 2500 copies/mL ou inférieur à la limite supérieure de la normale (ULN) pour l'inclusion. Pour les sujets éligibles, si l'ADN-VHB peut être détecté, il est recommandé qu'ils reçoivent un traitement anti-hépatite B par analogues nucléosidiques. Si l'anticorps anti-VHC est (+), l'ARN-VHC doit être testé, et le résultat doit être inférieur à la limite supérieure de la valeur normale (ULN) pour l'inclusion. Les sujets avec une co-infection par l'hépatite B et C doivent être exclus (avec des tests HBsAg ou HBcAb positifs et des tests d'anticorps anti-VHC positifs).

19. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première administration ; 20. Femmes enceintes ou allaitantes ; 21. Le chercheur estime que les sujets présentent des anomalies cliniques ou de laboratoire ou d'autres raisons qui les rendent inadaptés à participer à cette étude clinique.

22. Souffrant de maladies locales ou systémiques non causées par des maladies malignes ; Ou des maladies ou symptômes causés par des tumeurs qui pourraient entraîner des risques médicaux plus élevés et/ou des résultats d'évaluation de survie incertains, tels que des réactions de type leucémie néoplasique (nombre de globules blancs > 20×10⁹/L), des manifestations de cachexie (par exemple, une perte de poids connue de plus de 10% dans les 3 mois précédant le dépistage), etc.