En fase I-studie til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet og PK for HLX37 ved fremskreden/metastatisk solid tumor

Udvælgelseskriterier Før forsøget skal man fuldt ud forstå indholdet, processen og eventuelle bivirkninger af forsøget, underskrive informeret samtykkeerklæringen, deltage frivilligt i forsøget og være i stand til at gennemføre forskningen i overensstemmelse med kravene i forsøgsprotokollen.

2. På tidspunktet for underskrivelsen af ICF skal ansøgeren være mindst 18 år og højst 75 år gammel, uden kønsbegrænsninger.

3. Del 1 af fase Ia inkluderede forsøgspersoner med fremskredne eller metastatiske solide tumorer bekræftet ved histologi eller cytologi, som havde fejlet mindst én standard systemisk behandling i fremskreden eller metastatisk fase af sygdommen (forsøgspersoner, der havde modtaget neoadjuvant eller adjuvant terapi, hvis sygdomsprogression eller recidiv opstod inden for 6 måneder efter afslutningen af behandlingen) Så vil denne behandlingsplan blive betragtet som en fiasko for standardbehandling, eller der er i øjeblikket ingen effektiv standardbehandlingsmetode.

Del 2 af fase Ia indskrivning bekræftet ved histologi eller cytologi Lokalt fremskredne (stadium ⅡB/ⅡC) eller metastatiske (stadium IV) NSCLC, der ikke er egnede til radikal behandling (fuldstændig kirurgisk resektion, samtidig/sekventiel kemoradioterapi) (ifølge den 8. udgave af lungekraeft TNM-stadieinddeling af Union for International Cancer Control og American Joint Committee on Cancer AJCC), og skal opfylde følgende kriterier:

Forsøgspersoner uden målrettede driver-genændringer (AGA):

For ikke-pladecelle NSCLC-forsøgspersoner skal der være tidligere testresultater, der bekræfter negative EGFR- og ALK-genændringer. Hvis der ikke er tidligere EGFR- og ALK-testresultater, skal forsøgspersonerne gennemgå relevante tests på forskningscentret. For forsøgspersoner med pladecelle NSCLC, hvis den tidligere EGFR- og/eller ALK-genstatus er ukendt, kræves der ikke tilsvarende tests før indskrivning i denne undersøgelse.

Der er ingen kendte ændringer i de målrettede driver-gener ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14-skipping eller RET.

· Har ikke modtaget systematisk anti-tumorbehandling 2) Forsøgspersoner med AGA: Der skal være tidligere testresultater, der bekræfter eksistensen af en eller flere målrettede driver-genændringer.

Tidligere fiasko af mindst én linje standardbehandling skal omfatte mindst målrettet terapi for driver-genændringer (patienter med EGFR-mutationer skal behandles med EGFR-hæmmere).

For fase Ib vil følsomme fremskredne solide tumortyper blive udvalgt til udforskning baseret på resultaterne af fase Ia.

4. Inden for 4 uger før den første administration var der mindst én målelig læsion i henhold til effektvurderingskriterierne RECIST 1.1. For patienter, der har modtaget stråleterapi før, hvis læsionen kan måles efter RECIST v1.1 og der er objektivt bevis for signifikant progression efter stråleterapi, kan den læsion, der har gennemgået stråleterapi, betragtes som mållæsionen. Hjernemetastaser kan ikke bruges som mållæsioner.

5. Syv dage før den første administration er ECOG fysisk styrkescore 0-1.

6. Den forventede overlevelsesperiode overstiger 3 måneder; 7. Før den første undersøgelse af lægemiddeladministration skal der være et interval på mindst 28 dage fra tidligere større kirurgiske operationer, medicinsk udstyr behandling, lokal stråleterapi (undtagen palliativ stråleterapi for knoglelæsioner), cytotoksisk kemoterapi, immunterapi eller biologisk behandling. Der skal være mindst 14 dages interval fra tidligere småmolekylær målrettet lægemiddelterapi og hormonterapi. Der skal være mindst 7 dages interval fra traditionel kinesisk medicinbehandling eller mindre kirurgi med anti-tumorindikationer. Og AE forårsaget af behandlingen er genoprettet til CTCAE v5.0 ≤ grad 1 (undtagen hårtab); 8. Forsøgspersonen samtykker i at levere arkiverede tumorvævprøver, der opfylder testkravene (fra den seneste operation eller biopsi, helst inden for 2 år) eller samtykker i at gennemgå biopsi for at indsamle tumorvæv til PD-L1-ekspressionstest; Bemærk: Forsøgspersonerne skal levere tumorprøver (paraffinblokke eller ufarvede snit, som skal opfylde kvalitetskontrollstandarder for testning) indsamlet fra ikke-stråleterapisteder under eller efter diagnosen af ondartede svulster og behandlet med formalinfikseret paraffinindlejring (FFPE), samt de relevante patologirapporter for ovenstående prøver.

9. Laboratorietests inden for 7 dage før den første administration af undersøgelsen bekræftede tilstrækkelig organfunktion (ingen blodtransfusion eller granulocyt-kolonistimulerende faktor blev modtaget inden for 14 dage før den første administration): 10. Child-Pugh-scoren for forsøgspersoner med hepatocellular karcinom skal være A.

11. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge mindst én højeffektiv præventionsmetode til prævention under forsøget og i mindst seks måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 7 dage før indskrivning.

Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettigede til denne undersøgelse:

1. Der skal være en historie med andre ondartede svulster inden for 3 år før den første medicinering, undtagen helbredt cervikal carcinoma in situ eller basalcellekarcinom i huden.
2. Der har været bivirkninger i fortiden, der førte til permanent afbrydelse af immunterapi; Eller der var en historie med grad ≥2 immunrelateret pneumoni eller immunrelateret myokarditis;
3. Har en historie med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD), og kræver i øjeblikket stadig steroidlægemiddelbehandling; Eller har i øjeblikket aktiv ILD, eller mistænkt gennem billeddannende forskere på screenningstidspunktet, at der er en risiko for ILD-forværring, eller at de ikke er egnede til at deltage i denne undersøgelse;
4. Det er kendt, at forsøgspersonen har haft en alvorlig allergisk reaktion over for makromolekylære proteinpræparater/monoklonale antistoffer i fortiden, eller er allergisk over for komponenterne i testlægemiddelpræparatet;
5. Inden for to uger før den første medicinering er der en aktiv systemisk infektionssygdom, der kræver intravenøs antibiotikabehandling;
6. Forsøgspersonerne har dårligt kontrollerede kliniske symptomer eller sygdomme i det kardiovaskulære og cerebrovaskulære system, herunder men ikke begrænset til: (1) NYHA grad II eller højere hjertesvigt eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (2) Ustabil angina pectoris; (3) Har oplevet myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder (undtagen lakunær infarkt, mild cerebral iskæmi eller transient iskæmisk anfald); (4) Dårligt kontrollerede arytmier (herunder QTc-intervaller på ≥ 450 ms hos mænd og ≥ 470 ms hos kvinder) (QTc-intervaller beregnes ved hjælp af Fridericia-formlen);
7. Forsøgspersoner, der havde oplevet følgende sygdomme inden for 12 måneder før den første administration: en historie med nedre esofagusvaricer, alvorlige sår, ulægte sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, gastrointestinal obstruktion, abdominalt absces eller en historie med akut gastrointestinal blødning; Forsøgspersoner, der har oplevet følgende sygdomme inden for 6 måneder før den første administration: enhver arteriel tromboembolisk hændelse, NCI CTCAE V.5.0 grad 3 eller højere venøs tromboembolisme, transient iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller historie med hypertensiv encefalopati, forsøgspersoner med historie med akut eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom; Patienter, der i øjeblikket lider af hypertension med et systolisk blodtryk på ≥160 MMHG eller et diastolisk blodtryk på ≥100 MMHG efter oral antihypertensiv lægemiddelbehandling.
8. Kendt til at have meningeal metastase, eller ukontrolleret eller symptomatisk central nervesystem (CNS) metastase, manifesteret som kliniske symptomer, cerebral ødem, rygmarvskompression og/eller progressiv vækst. Forsøgspersoner med en historie med central nervesystem metastase eller rygmarvskompression, der klart har modtaget behandling og er blevet vurderet af forskeren til at have stabile kliniske manifestationer efter ophør af antikonvulsiva og steroider i 8 uger før starten af undersøgelsesbehandlingen, kan indskrives i undersøgelsen. Ubehandlede, asymptomatiske forsøgspersoner med hjernemetastaser (dvs. dem uden neurologiske symptomer, ingen brug for kortikosteroidhormoner, ingen lang diameter af nogen hjernemetastaser >1,5 cm, og ingen tydelig ødem omkring hjernemetastaserne) kan indskrives. Hjernemetastaser betragtes ikke som mållæsioner.
9. Der er en kendt aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom. Dog er forsøgspersoner med autoimmun hypothyreose, der har modtaget thyroideahormon erstatningsterapi, tilladt at deltage i undersøgelsen; Tillad kontrollerede type 1 diabetes forsøgspersoner, der modtager insulinbehandling, at deltage i undersøgelsen;

Forsøgspersoner, der har modtaget systemiske kortikosteroider (prednison > 10mg/dag eller tilsvarende doser af lignende lægemidler) eller andre immundæmpende midler inden for 14 dage før den første administration; Undtagen følgende situationer: behandling med topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider; Kortvarig brug af kortikosteroider til forebyggende behandling i tilfælde som kontrastmidler;

11. Lider af aktiv tuberkulose;

12. Forsøgspersoner med en historie med alvorlige tendenser til blødning eller koagulationsforstyrrelser; Forsøgspersoner med klinisk signifikante blødningssymptomer inden for en måned før den første administration, herunder men ikke begrænset til gastrointestinal blødning, hæmoptyse (defineret som hoste op eller udstødning af ≥1 teskefuld frisk blod eller små blodpropper, eller kun hoste blod uden spyt; dem med spytblod kan inkluderes), og epistaxis (undtagen epistaxis og blodig reflux slim); Forsøgspersoner, hvis billeddannende undersøgelser under screenning viste, at tumoren omgav vigtige blodkar eller havde tydelig nekrose og huler, og forskerne vurderede, at der var en risiko for blødning ved deltagelse i undersøgelsen; Patienter med central og kavitet pladecelle ikke-småcellet lungekraeft (ifølge forskernes vurdering har sådanne patienter en højere risiko for blødning).

13. I øjeblikket bruger eller har brugt aspirin (> 325mg/dag) eller dipyridamol, klopidin, klopidogrel og cilostazol til behandling inden for 7 dage før den første brug.

14. I øjeblikket i brug eller under undersøgelse, fuld dosis orale eller injicerbare antikoagulantia eller trombolytiske lægemidler er blevet brugt til terapeutiske formål inden for 7 dage før den første administration. Profylaktisk antikoagulant terapi er tilladt for åbne intravenøse infusionssystemer, forudsat at lægemiddelaktiviteten er mindre end 1,5 gange den øvre grænse for normal for det internationaliserede normaliserede forhold (INR) og den partielle tromboplastintid (APTT) er inden for normalområdet inden for 14 dage før den første administration. Profylaktisk brug af lavmolekylær vægt heparin (dvs. Enoxaparin 40mg/dag) er tilladt.

15. Daglig administration af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er påkrævet til langtidsbehandling. Lejlighedsvis brug af NSAID'er er tilladt til lindring af medicinske symptomer som hovedpine eller feber 16. I fortiden, når de modtog anti-angiogen terapi, opstod grad ≥3 toksicitet relateret til anti-angiogen terapi (undtagen toksicitet såsom feber, som forskerne ikke anså for at udgøre en sikkerhedsrisiko for forsøgspersonerne).

17. Har en historie med immundefekt, herunder en positiv test for human immundefektvirus (HIV), eller lider af andre erhvervede eller medfødte immundefektsygedomme, eller har en historie med organtransplantation; 18. Aktiv HBV- eller HCV-infektion eller co-infektion: Hvis HBsAg (+) og/eller HBcAb (+), kræves HBV-DNA-testning. Resultatet skal være mindre end 500 IU/mL eller mindre end 2500 kopier/mL eller mindre end den øvre grænse for normal (ULN) for indskrivning. For berettigede forsøgspersoner, hvis HBV-DNA kan påvises, anbefales det, at de modtager nukleosid anti-hepatitis B-virusbehandling. Hvis HCV-antistoffet er (+), skal HCV-RNA testes, og resultatet skal være mindre end den øvre grænse for normalværdi (ULN) for indskrivning. Forsøgspersoner med co-infektion af hepatitis B og C skal udelukkes (med positive HBsAg- eller HBcAb-tests og positive HCV-antistof-tests).

19. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første administration; 20. Gravide eller ammende kvinder; 21. Forskeren mener, at forsøgspersonerne har nogen kliniske eller laboratorietestabnormaliteter eller andre årsager, der gør dem uegnede til at deltage i denne kliniske undersøgelse.

22. Lider af lokale eller systemiske sygdomme ikke forårsaget af ondartede sygdomme; Eller sygdomme eller symptomer forårsaget af tumorer, der kan føre til højere medicinske risici og/eller usikre overlevelsesvurderingsresultater, såsom neoplastisk leukæmi-lignende reaktioner (hvide blodlegemer tælling > 20×10⁹/L), kakeksi manifestationer (for eksempel kendt vægttab på mere end 10% inden for 3 måneder før screenning), etc.