En fas I-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och PK för HLX37 vid avancerade/metastaserade solida tumörer

Urvalskriterier Före försöket ska man fullständigt förstå innehållet, processen och möjliga biverkningar av försöket, underteckna det informerade samtycket, frivilligt delta i försöket och kunna genomföra forskningen i enlighet med kraven i försöksprotokollet.

2. Vid undertecknandet av ICF måste den sökande vara minst 18 år och högst 75 år, utan könsrestriktioner.

3. Del 1 av fas Ia inkluderade deltagare med avancerade eller metastaserade solida tumörer bekräftade av histologi eller cytologi, som hade misslyckats med minst en standard systemisk behandling i den avancerade eller metastaserade fasen av sjukdomen (deltagare som hade fått neoadjuvant eller adjuvant terapi, om sjukdomsframsteg eller återfall inträffade inom 6 månader efter behandlingens slut) Då kommer denna behandlingsplan att betraktas som ett misslyckande med standardbehandling, eller så finns det för närvarande ingen effektiv standardbehandlingsmetod.

Del 2 av fas Ia inkludering bekräftad av histologi eller cytologi Lokalt avancerad (stadium ⅢB/ⅢC) eller metastaserad (stadium IV) NSCLC som inte är lämplig för radikal behandling (fullständig kirurgisk resektion, samtidig/sekventiell kemoradioterapi) (enligt den 8:e upplagan av lungcancer TNM-stadieindelning av Union for International Cancer Control och American Joint Committee on Cancer AJCC), och bör uppfylla följande kriterier:

Deltagare utan förändringar i måldrivergener (AGA):

För icke-plattcell NSCLC-deltagare måste tidigare testresultat bekräfta negativa EGFR- och ALK-genförändringar. Om det inte finns några tidigare EGFR- och ALK-testresultat, krävs det att deltagarna genomgår relevanta tester på forskningscentret. För deltagare med plattcell NSCLC, om den tidigare EGFR- och/eller ALK-genstatusen är okänd, krävs inte motsvarande tester före inkludering i denna studie.

Det finns inga kända förändringar i måldrivergenerna ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14-skippning eller RET.

· Har inte fått systemisk anti-tumörbehandling 2) Deltagare med AGA: Det måste finnas tidigare testresultat som bekräftar förekomsten av en eller flera förändringar i måldrivergener.

Tidigare misslyckande med minst en linje standardbehandling bör inkludera minst målinriktad terapi för förändringar i drivergener (patienter med EGFR-mutationer måste behandlas med EGFR-hämmare).

För fas Ib kommer känsliga avancerade solida tumörtyper att väljas för utforskning baserat på resultaten från fas Ia.

4. Inom 4 veckor före den första administrationen fanns minst en mätbar lesion enligt effektutvärderingskriterierna RECIST 1.1. För patienter som har fått strålbehandling tidigare, om lesionen kan mätas enligt RECIST v1.1 och det finns objektiva bevis som bevisar signifikant progression efter strålbehandling, kan den lesion som har genomgått strålbehandling betraktas som mål-lesion. Hjärnmetastaser kan inte användas som mål-lesioner.

5. Sju dagar före den första administrationen är ECOG fysisk styrka poäng 0-1.

6. Den förväntade överlevnadstiden överstiger 3 månader; 7. Före den första studien av läkemedelsadministration måste det finnas ett intervall på minst 28 dagar från tidigare större kirurgiska ingrepp, medicinteknisk behandling, lokal strålbehandling (förutom palliativ strålbehandling för benlesioner), cytotoxisk kemoterapi, immunoterapi eller biologisk behandling. Det bör finnas minst 14 dagars intervall från tidigare småmolekylär målinriktad läkemedelsbehandling och hormonbehandling. Det bör finnas minst 7 dagars intervall från traditionell kinesisk medicinbehandling eller mindre kirurgi med anti-tumörindikationer. Och AE orsakad av behandlingen återhämtade sig till CTCAE v5.0 ≤ grad 1 (exklusive håravfall); 8. Deltagaren samtycker till att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover som uppfyller testkraven (från den senaste operationen eller biopsin, helst inom 2 år) eller samtycker till att genomgå biopsi för att samla tumörvävnad för PD-L1-uttryckstestning; Notera: Deltagarna krävs att tillhandahålla tumörprover (paraffinblock eller ofärgade sektioner, som måste uppfylla kvalitetskontrollstandarder för testning) samlade från icke-strålbehandlingsplatser under eller efter diagnosen av maligna tumörer och behandlade med formalinfixerade paraffininbäddning (FFPE), samt de relevanta patologirapporterna för ovanstående prover.

9. Laboratorietester inom 7 dagar före den första administrationen av studien bekräftade adekvat organfunktion (ingen blodtransfusion eller granulocytkolonistimulerande faktor togs emot inom 14 dagar före den första administrationen): 10. Child-Pugh-poängen för deltagare med hepatocellulärt karcinom måste vara A.

11. Manliga och kvinnliga deltagare i fertil ålder måste samtycka till att använda minst en mycket effektiv preventivmedelsmetod för preventivmedel under försöket och i minst sex månader efter den sista administrationen av studieläkemedlet. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat inom 7 dagar före inkludering.

Exklusionskriterier

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till denna studie:

1. Det bör finnas en historia av andra maligna tumörer inom 3 år före den första medicineringen, förutom botad cervikal cancer in situ eller basalcancer i huden.
2. Det har förekommit biverkningar tidigare som ledde till permanent avslutande av immunterapi; Eller det fanns en historia av grad ≥2 immunrelaterad pneumoni eller immunrelaterad myokardit;
3. Har en historia av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD), och kräver för närvarande fortfarande steroidläkemedelsbehandling; Eller har för närvarande aktiv ILD, eller misstänkt genom bildforskare vid screening att det finns en risk för ILD-förvärring eller att de inte är lämpliga att delta i denna studie;
4. Det är känt att deltagaren har haft en svår allergisk reaktion på makromolekylära proteinpreparat/monoklonala antikroppar tidigare, eller är allergisk mot komponenterna i testläkemedelspreparatet;
5. Inom två veckor före den första medicineringen finns en aktiv systemisk infektionssjukdom som kräver intravenös antibiotikabehandling;
6. Deltagarna har dåligt kontrollerade kliniska symptom eller sjukdomar i det kardiovaskulära och cerebrovaskulära systemet, inklusive men inte begränsat till: (1) NYHA grad II eller högre hjärtsvikt eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (2) Instabil angina pectoris; (3) Har upplevt hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 6 månader (exklusive lacunär infarkt, mild cerebral ischemi eller transient ischemisk attack); (4) Dåligt kontrollerade arytmier (inklusive QTc-intervall av ≥ 450 ms för män och ≥ 470 ms för kvinnor) (QTc-intervall beräknas med Fridericia-formeln);
7. Deltagare som hade upplevt följande sjukdomar inom 12 månader före den första administrationen: en historia av nedre esofagusvaricer, svåra sår, oläkta sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, gastrointestinal obstruktion, abdominal abscess eller en historia av akut gastrointestinal blödning; Deltagare som har upplevt följande sjukdomar inom 6 månader före den första administrationen: någon arteriell tromboembolisk händelse, NCI CTCAE V.5.0 grad 3 eller högre venös tromboembolism, transient ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka, hypertensiv kris eller historia av hypertensiv encefalopati, deltagare med historia av akut försämring av kroniskt obstruktiv lungsjukdom; Patienter som för närvarande lider av hypertoni med ett systoliskt blodtryck av ≥160 MMHG eller ett diastoliskt blodtryck av ≥100 MMHG efter oral antihypertensiv läkemedelsbehandling.
8. Känt att ha meningeal metastas, eller okontrollerad eller symptomatisk central nervsystem (CNS) metastas, manifesterad som kliniska symptom, cerebral ödem, ryggmärgskompression och/eller progressiv tillväxt. Deltagare med en historia av central nervsystem metastas eller ryggmärgskompression som har klart fått behandling och har bestämts av forskaren att ha stabila kliniska manifestationer efter att ha avslutat antikonvulsiva och steroider i 8 veckor före starten av studiens behandling kan inkluderas i studien. Obehandlade, asymptomatiska deltagare med hjärnmetastaser (dvs. de utan neurologiska symptom, inget behov av kortikosteroidhormoner, ingen lång diameter av någon hjärnmetastas >1,5 cm, och inget uppenbart ödem runt hjärnmetastaserna) kan inkluderas. Hjärnmetastaser betraktas inte som mål-lesioner.
9. Det finns en känd aktiv eller misstänkt autoimmun sjukdom. Emellertid tillåts deltagare med autoimmun hypotyreos som har fått tyreoideahormonersättningsterapi att delta i studien; Tillåt kontrollerad typ 1 diabetes deltagare som får insulinbehandling att delta i studien;

Deltagare som har fått systemiska kortikosteroider (prednison > 10mg/dag eller ekvivalenta doser av liknande läkemedel) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före den första administrationen; Förutom följande situationer: behandling med topiska, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider; Kortvarig användning av kortikosteroider för preventiv behandling i fall som kontrastmedel;

11. Lider av aktiv tuberkulos;

12. Deltagare med en historia av svår blödningstendens eller koagulationsstörning; Deltagare med kliniskt signifikanta blödningssymptom inom en månad före den första administrationen, inklusive men inte begränsat till gastrointestinal blödning, hemoptys (definierad som hosta upp eller utstöta ≥1 tesked färskt blod eller små blodproppar, eller bara hosta upp blod utan slem; de med slemblod kan inkluderas), och epistaxis (exklusive epistaxis och blodig reflux slem); Deltagare vars bildundersökningar under screening visade att tumören omgav viktiga blodkärl eller hade uppenbar nekros och håligheter, och forskarna bedömde att det fanns en risk för blödning vid deltagande i studien; Patienter med central och hålighetsbildande plattcell icke-småcellig lungcancer (enligt forskarnas bedömning, sådana patienter har en högre risk för blödning).

13. För närvarande använder eller har använt aspirin (> 325mg/dag) eller dipyridamol, klopidin, klopidogrel och cilostazol för behandling inom 7 dagar före den första användningen.

14. För närvarande i användning eller under studie, full dos oral eller injicerbar antikoagulantia eller trombolytiska läkemedel har använts för terapeutiska ändamål inom 7 dagar före den första administrationen. Profylaktisk antikoagulantbehandling tillåts för öppna intravenösa infusionssystem, förutsatt att läkemedelsaktiviteten är mindre än 1,5 gånger övre normalgränsen för internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (APTT) är inom normalområdet inom 14 dagar före den första administrationen. Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (dvs. Enoxaparin 40mg/dag) tillåts.

15. Daglig administration av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel krävs för långvarig behandling. Tillfällig användning av NSAIDs tillåts för att lindra medicinska symptom som huvudvärk eller feber 16. Tidigare, när man fick anti-angiogen terapi, inträffade grad ≥3 toxicitet relaterad till anti-angiogen terapi (förutom toxicitet som feber som forskarna ansåg inte utgöra en säkerhetsrisk för deltagarna).

17. Har en historia av immunbrist, inklusive ett positivt test för humant immunbristvirus (HIV), eller lider av andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller har en historia av organtransplantation; 18. Aktiv HBV- eller HCV-infektion eller saminfektion: Om HBsAg (+) och/eller HBcAb (+), krävs HBV-DNA-testning. Resultatet måste vara mindre än 500 IU/mL eller mindre än 2500 kopior/mL eller mindre än övre normalgränsen (ULN) för inkludering. För berättigade deltagare, om HBV-DNA kan detekteras, rekommenderas det att de får nukleosid anti-hepatit B-virusbehandling. Om HCV-antikroppen är (+), måste HCV-RNA testas, och resultatet måste vara mindre än övre normalvärdet (ULN) för inkludering. Deltagare med saminfektion av hepatit B och C bör uteslutas (med positiva HBsAg- eller HBcAb-tester och positiva HCV-antikroppstester).

19. Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före den första administrationen; 20. Gravida eller ammande kvinnor; 21. Forskaren anser att deltagarna har några kliniska eller laboratorietestavvikelser eller andra anledningar som gör dem olämpliga att delta i denna kliniska studie.

22. Lider av lokala eller systemiska sjukdomar inte orsakade av maligna sjukdomar; Eller sjukdomar eller symptom orsakade av tumörer som kan leda till högre medicinska risker och/eller osäkra överlevnadsbedömningsresultat, såsom neoplastisk leukemiliknande reaktioner (vita blodkroppar räkning > 20×10⁹/L), kakexi manifestationer (till exempel, känd viktminskning av mer än 10% inom 3 månader före screening), etc.