Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von HLX37 bei fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren

Auswahlkriterien Vor der Studie den Inhalt, den Ablauf und mögliche Nebenwirkungen der Studie vollständig verstehen, die Einverständniserklärung unterschreiben, freiwillig an der Studie teilnehmen und in der Lage sein, die Forschung gemäß den Anforderungen des Studienprotokolls abzuschließen.

2. Zum Zeitpunkt der Unterschrift der ICF muss der Antragsteller mindestens 18 Jahre alt und nicht älter als 75 Jahre sein, ohne Geschlechtsbeschränkungen.

3. Teil 1 der Phase Ia nahm Probanden mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren auf, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden und bei denen mindestens eine Standard-Systemtherapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheitsstadium fehlgeschlagen war (Probanden, die eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten hatten, wenn innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Behandlung ein Krankheitsfortschritt oder ein Rückfall auftrat). Dann wird dieses Behandlungsplan als ein Versagen der Standardbehandlung betrachtet, oder es gibt derzeit keine wirksame Standardbehandlungsmethode.

Teil 2 der Phase Ia-Einschreibung, bestätigt durch Histologie oder Zytologie Lokal fortgeschrittenes (Stadium ⅢB/ⅢC) oder metastasiertes (Stadium IV) NSCLC, das nicht für eine kurative Behandlung geeignet ist (vollständige chirurgische Resektion, simultane/sequenzielle Chemoradiotherapie) (gemäß der 8. Auflage der TNM-Klassifikation für Lungenkrebs der UICC und des AJCC), und sollte die folgenden Kriterien erfüllen:

Probanden ohne zielgerichtete Treibergenveränderungen (AGA):

Für nicht-plattenepitheliale NSCLC-Probanden müssen frühere Testergebnisse vorliegen, die negative EGFR- und ALK-Genveränderungen bestätigen. Wenn keine früheren EGFR- und ALK-Testergebnisse vorliegen, müssen die Probanden im Studienzentrum entsprechende Tests durchführen lassen. Für Probanden mit plattenepithelialem NSCLC, wenn der frühere EGFR- und/oder ALK-Genstatus unbekannt ist, sind entsprechende Tests vor der Einschreibung in diese Studie nicht erforderlich.

Es sind keine bekannten Veränderungen in den zielgerichteten Treibergenen ROS1, NTRK, BRAF, METexon 14 Skipping oder RET vorhanden.

· Hat keine systematische Antitumortherapie erhalten 2) Probanden mit AGA: Es müssen frühere Testergebnisse vorliegen, die das Vorhandensein einer oder mehrerer zielgerichteter Treibergenveränderungen bestätigen.

Früheres Versagen mindestens einer Linie der Standardbehandlung sollte mindestens eine zielgerichtete Therapie für Treibergenveränderungen beinhalten (Patienten mit EGFR-Mutationen müssen mit EGFR-Inhibitoren behandelt werden).

Für Phase Ib werden basierend auf den Ergebnissen von Phase Ia sensible fortgeschrittene solide Tumortypen zur Exploration ausgewählt.

4. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung war mindestens eine messbare Läsion gemäß den Wirksamkeitsbewertungskriterien von RECIST 1.1 vorhanden. Für Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, wenn die Läsion gemäß RECIST v1.1 messbar ist und es objektive Beweise gibt, die eine signifikante Progression nach der Strahlentherapie belegen, kann die bestrahlte Läsion als Ziel-Läsion betrachtet werden. Hirnmetastasen können nicht als Ziel-Läsionen verwendet werden.

5. Sieben Tage vor der ersten Verabreichung beträgt der ECOG-Physis-Score 0-1.

6. Die erwartete Überlebensdauer übersteigt 3 Monate; 7. Vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung muss ein Abstand von mindestens 28 Tagen zu vorherigen größeren chirurgischen Eingriffen, medizinischen Gerätebehandlungen, lokaler Strahlentherapie (außer palliativer Bestrahlung für Knochenläsionen), zytotoxischer Chemotherapie, Immuntherapie oder biologischen Therapien liegen. Es sollte ein Abstand von mindestens 14 Tagen zu vorheriger Therapie mit kleinen Molekül-Zielmedikamenten und Hormontherapie liegen. Es sollte ein Abstand von mindestens 7 Tagen zu traditioneller chinesischer Medizinbehandlung oder kleineren Operationen mit Antitumormdikationen liegen. Und die durch die Behandlung verursachten AE erholten sich auf CTCAE v5.0 ≤ Grad 1 (außer Haarausfall); 8. Der Proband stimmt zu, archivierte Tumorgewebeproben bereitzustellen, die den Testanforderungen entsprechen (von der jüngsten Operation oder Biopsie, vorzugsweise innerhalb von 2 Jahren) oder stimmt zu, eine Biopsie zur Sammlung von Tumorgewebe für PD-L1-Expressionstests durchzuführen; Hinweis: Die Probanden müssen Tumoproben (Paraffinblöcke oder ungefärbte Schnitte, die den Qualitätskontrollstandards für Tests entsprechen müssen) bereitstellen, die während oder nach der Diagnose von bösartigen Tumoren von nicht bestrahlten Stellen gesammelt und mit formalinfixierter Paraffineinbettung (FFPE) behandelt wurden, sowie die relevanten pathologischen Berichte der oben genannten Proben.

9. Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studie bestätigten ausreichende Organfunktion (keine Bluttransfusion oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor wurde innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung erhalten): 10. Der Child-Pugh-Score der Probanden mit hepatozellulärem Karzinom muss A sein.

11. Männliche und weibliche Probanden mit Fortpflanzungsfähigkeit müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens sechs Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

1. Es sollte eine Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Medikation geben, außer geheiltem Zervixkarzinom in situ oder Basalzellkarzinom der Haut.
2. Es gab in der Vergangenheit unerwünschte Ereignisse, die zur dauerhaften Beendigung der Immuntherapie führten; Oder es gab eine Vorgeschichte von Grad ≥2 immunverwandter Pneumonie oder immunverwandter Myokarditis;
3. Hat eine Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und benötigt derzeit noch Steroidmedikamentenbehandlung; Oder leidet derzeit an aktiver ILD, oder es wird durch Bildgebungsforscher zum Zeitpunkt des Screenings vermutet, dass ein Risiko der ILD-Verschlechterung besteht oder dass sie nicht geeignet sind, an dieser Studie teilzunehmen;
4. Es ist bekannt, dass der Proband in der Vergangenheit eine schwere allergische Reaktion auf makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper hatte oder gegen die Bestandteile der Testmedikamentenzubereitung allergisch ist;
5. Innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Medikation liegt eine aktive systemische Infektionskrankheit vor, die eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordert;
6. Die Probanden haben schlecht kontrollierte klinische Symptome oder Erkrankungen des Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Systems, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (1) NYHA-Grad II oder höher Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; (2) Instabile Angina pectoris; (3) Hat innerhalb von 6 Monaten einen Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Unfall erlitten (ausgenommen lakunärer Infarkt, leichte zerebrale Ischämie oder transitorische ischämische Attacke); (4) Schlecht kontrollierte Arrhythmien (einschließlich QTc-Intervalle von ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen) (QTc-Intervalle werden mit der Fridericia-Formel berechnet);
7. Probanden, die innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Verabreichung die folgenden Erkrankungen erlitten hatten: eine Vorgeschichte von unteren Ösophagusvarizen, schweren Geschwüren, nicht verheilten Wunden, gastrointestinaler Perforation, abdominaler Fistel, gastrointestinaler Obstruktion, abdominalem Abszess oder eine Vorgeschichte von akuter gastrointestinaler Blutung; Probanden, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung die folgenden Erkrankungen erlitten hatten: jegliches arterielles thromboembolisches Ereignis, NCI CTCAE V.5.0 Grad 3 oder höher venöse Thromboembolie, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall, hypertensive Krise oder Vorgeschichte von hypertensiver Enzephalopathie, Probanden mit Vorgeschichte von akuter Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung; Patienten, die derzeit an Hypertonie leiden mit einem systolischen Blutdruck von ≥160 MMHG oder einem diastolischen Blutdruck von ≥100 MMHG nach oraler antihypertensiver Medikamentenbehandlung.
8. Bekannt mit Meningealkarzinose oder unkontrollierten oder symptomatischen zentralnervösen (ZNS) Metastasen, manifestiert als klinische Symptome, Hirnödem, Rückenmarkkompression und/oder progressivem Wachstum. Probanden mit Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Rückenmarkkompression, die eindeutig behandelt wurden und bei denen der Untersucher festgestellt hat, dass sie 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nach Absetzen von Antikonvulsiva und Steroiden stabile klinische Manifestationen aufweisen, können in die Studie eingeschlossen werden. Unbehandelte, asymptomatische Probanden mit Hirnmetastasen (d.h. solche ohne neurologische Symptome, keine Notwendigkeit für Kortikosteroidhormone, keine lange Achse irgendeiner Hirnmetastase >1,5 cm und kein offensichtliches Ödem um die Hirnmetastasen herum) können eingeschlossen werden. Hirnmetastasen werden nicht als Ziel-Läsionen betrachtet.
9. Es liegt eine bekannte aktive oder vermutete Autoimmunerkrankung vor. Jedoch dürfen Probanden mit autoimmuner Hypothyreose, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten haben, an der Studie teilnehmen; Erlaubt kontrollierten Typ-1-Diabetes-Probanden, die Insulinbehandlung erhalten, an der Studie teilzunehmen;

Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung systemische Kortikosteroide (Prednison > 10mg/Tag oder äquivalente Dosen ähnlicher Medikamente) oder andere Immunsuppressiva erhalten haben; Außer in folgenden Situationen: Behandlung mit topischen, okulären, intraartikulären, intranasalen und inhalierten Kortikosteroiden; Kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden zur präventiven Behandlung in Fällen wie Kontrastmitteln;

11. Leiden an aktiver Lungentuberkulose;

12. Probanden mit Vorgeschichte von schweren Blutungsneigungen oder Gerinnungsstörungen; Probanden mit klinisch signifikanten Blutungssymptomen innerhalb eines Monats vor der ersten Verabreichung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf gastrointestinale Blutungen, Hämoptyse (definiert als Aushusten oder Ausspucken von ≥1 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln, oder nur Blut aushusten ohne Sputum; solche mit Sputumblut können eingeschlossen werden) und Epistaxis (ausgenommen Epistaxis und blutiger Rückfluss von Schleim); Probanden, bei denen Bildgebungsuntersuchungen während des Screenings zeigten, dass der Tumor wichtige Blutgefäße umgibt oder offensichtliche Nekrose und Hohlräume aufweist, und die Forscher beurteilten, dass ein Blutungsrisiko bei der Teilnahme an der Studie besteht; Patienten mit zentralem und kavernösem plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (nach Einschätzung der Forscher haben solche Patienten ein höheres Blutungsrisiko).

13. Derzeit verwenden oder haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Anwendung Aspirin (> 325mg/Tag) oder Dipyridamol, Clopidin, Clopidogrel und Cilostazol zur Behandlung verwendet.

14. Derzeit in Anwendung oder unter Studie, voll dosierte orale oder injizierbare Antikoagulanzien oder thrombolytische Medikamente wurden zu therapeutischen Zwecken innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung verwendet. Prophylaktische Antikoagulationstherapie ist für offene intravenöse Infusionssysteme erlaubt, vorausgesetzt, die Medikamentenaktivität ist weniger als das 1,5-fache der oberen Grenze des Normalwerts für den international normalisierten Ratio (INR) und die partielle Thromboplastinzeit (APTT) liegt innerhalb des normalen Bereichs innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung. Prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d.h. Enoxaparin 40mg/Tag) ist erlaubt.

15. Tägliche Verabreichung von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten ist für Langzeitbehandlung erforderlich. Gelegentliche Anwendung von NSAIDs ist erlaubt, um medizinische Symptome wie Kopfschmerzen oder Fieber zu lindern 16. In der Vergangenheit, bei Erhalt von antiangiogener Therapie, trat Grad ≥3 Toxizität im Zusammenhang mit antiangiogener Therapie auf (außer Toxizitäten wie Fieber, die die Forscher als keine Sicherheitsrisiken für die Probanden betrachteten).

17. Haben eine Vorgeschichte von Immundefizienz, einschließlich eines positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), oder leiden an anderen erworbenen oder angeborenen Immundefizienzerkrankungen, oder haben eine Vorgeschichte von Organtransplantation; 18. Aktive HBV- oder HCV-Infektion oder Koinfektion: Wenn HBsAg (+) und/oder HBcAb (+), ist HBV-DNA-Testung erforderlich. Das Ergebnis muss weniger als 500 IU/mL oder weniger als 2500 Kopien/mL oder weniger als die obere Grenze des Normalwerts (ULN) für die Einschreibung sein. Für geeignete Probanden, wenn HBV-DNA nachweisbar ist, wird empfohlen, dass sie Nukleosid-anti-Hepatitis-B-Virus-Behandlung erhalten. Wenn der HCV-Antikörper (+) ist, muss HCV-RNA getestet werden, und das Ergebnis muss weniger als die obere Grenze des Normalwerts (ULN) für die Einschreibung sein. Probanden mit Koinfektion von Hepatitis B und C sollten ausgeschlossen werden (mit positiven HBsAg- oder HBcAb-Tests und positiven HCV-Antikörpertests).

19. Haben einen Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung erhalten; 20. Schwangere oder stillende Frauen; 21. Der Forscher glaubt, dass die Probanden irgendwelche klinischen oder Labortestanomalien oder andere Gründe haben, die sie ungeeignet machen, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.

22. Leiden an lokalen oder systemischen Erkrankungen, die nicht durch bösartige Erkrankungen verursacht werden; Oder Krankheiten oder Symptome, die durch Tumore verursacht werden, die zu höheren medizinischen Risiken und/oder unsicheren Überlebensbewertungsergebnissen führen können, wie neoplastische Leukämie-ähnliche Reaktionen (weiße Blutkörperchenzahl > 20×10⁹/L), Kachexie-Manifestationen (z.B. bekannte Gewichtsabnahme von mehr als 10% innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening), etc.