心臓手術における外科的部位感染に対するProntosan Wound Gel Xの影響 (PRONTOSAN)

背景 外科部位感染（SSI）は、特に胸骨正中切開を受ける患者において、心臓手術における最も頻度が高く影響の大きい医療関連感染症（HAI）の一つである。周術期ケアおよび感染予防プロトコルの進歩にもかかわらず、SSIは術後回復、患者安全、医療システムに対して依然として大きな負担を課している。

皮膚および皮下組織に関与する表在性SSIは、これらの感染症の重要な割合を占め、その臨床的意義に関してしばしば過小評価されている。世界的な推定によれば、心臓手術後の表在性SSIの発生率は、患者集団、手術の複雑さ、感染対策の遵守状況に応じて5％から12％の範囲である（Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024）。イタリアでは、最近のサーベイランスデータによれば、特に高リスク群において、胸骨切開を受ける心臓手術患者の発生率が約10-12％に達するなど、同様の発生率が示唆されている。

表在性SSIの臨床的影響は、決して軽視できるものではない。これらは、入院期間の延長、抗生物質使用量の増加、創離開裂リスクの上昇、そして一部の症例では縦隔炎などの深部感染症への進行と関連している。さらに、これらの合併症は追加の外科的介入や集中治療を必要とし、医療資源をさらに圧迫する。経済的には、SSIは病院および国民医療制度にかなりのコスト負担を課す。入院期間の延長と再手術は直接医療費を増加させ、生産性の低下や生活の質の低下に関連する間接費用がその影響をさらに増幅する。SSIのわずかな割合でも予防することは、大幅なコスト削減と患者転帰の改善につながる可能性がある。

心臓手術後の表在性SSIの発症は、患者固有の特性、手術手技に関する変数、手術アプローチに関連する解剖学的考察の複雑な相互作用に影響を受ける多因子現象である。内在的リスク因子には、高齢、高いボディマス指数（BMI）、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、末梢血管疾患、免疫抑制などの併存疾患の存在が含まれる。

これらの因子は創傷治癒を損ない、感染への感受性を高め、宿主免疫応答を障害し、それにより患者をSSIを含む術後合併症に罹患しやすくする可能性がある。手技的要因も感染リスクに大きく寄与する。手術時間の延長、過剰な術中出血、異物材料（例：胸骨ワイヤーや移植片）の使用、および外科的介入の全体的な複雑さは、すべて高いSSI発生率と関連している。さらに、不十分な皮膚消毒や不適切なドレッシングの適用を含む、最適でない創傷管理慣行は、感染リスクをさらに高める可能性がある。

多くの心臓手術における標準的なアプローチである胸骨正中切開は、SSI予防において独特の課題を提示する。胸骨上の中線に位置する切開の解剖学的部位は、咳、運動、または呼吸補助による機械的ストレスに曝される。手術部位はまた、重要な縦隔構造に隣接しており、表在層を超えて進行するいかなる感染症の臨床的重症度を高める。さらに、創傷の中心的な位置は、術後ケア中の手の接触やドレッシング操作による汚染の可能性を高める。

心臓手術における現在のSSI予防戦略は、周術期連続体全体に適用されるエビデンスに基づく対策を統合した多面的バンドルアプローチに依存している。これらの戦略は、微生物汚染を減少させ、宿主防御機構を最適化し、適切な創傷治癒を促進することを目的としている。術中予防プロトコルには、切開の1時間前までの予防的抗生物質の投与、適切な除毛（必要な場合）、無菌技術の厳格な遵守、およびクロルヘキシジン-アルコールなどの消毒液を使用した皮膚準備が含まれる。正常体温の維持、血糖コントロール、および適切な酸素化は、WHOやCDCを含む国際的なガイドラインで推奨されている重要な術中戦略としても認識されている。術後対策は、清潔で保護された創傷環境の維持、不必要なドレッシング交換の最小化、および感染の早期兆候の綿密なモニタリングに焦点を当てている。創傷ケア管理における患者教育とスタッフトレーニングも、SSI予防において中心的な役割を果たす。

この枠組みの中で、局所創傷ケア製品および先進的なドレッシングは、微生物侵入に対する物理的障壁を強化し、局所創傷環境を調節するためにますます利用されている。ポリヘキサニドまたは他の消毒剤を含む抗菌ゲルは、ドレッシングを配置する前に手術創に直接適用される。これらの製品は、切開部位での細菌コロニー形成を減少させ、局所炎症を軽減し、早期組織治癒をサポートする可能性がある。特に、ポリヘキサニドベースのゲルは、幅広い病原体に対する消毒活性と、慢性感染および治癒遅延の主要な原因であるバイオフィルム形成の破壊という二重の作用機序を提供する。標準化されたプロトコルに組み込まれる場合、これらの製品は全身性抗生物質予防を補完し、特に胸骨切開による心臓手術などの高リスク手技において、表在性SSIの減少に貢献する可能性がある。

現在のSSI予防プロトコルは包括的で多因子的であるが、表在性SSIは、特に胸骨正中切開後に、心臓手術において依然として蔓延している。幅広い抗菌活性とバイオフィルム破壊を含むポリヘキサニドベースの局所剤の有望な特性にもかかわらず、その使用は主に経験的であり、その臨床的影響を評価する前向きの実世界研究からのエビデンスは限られている。利用可能なデータのほとんどは、異質な患者集団または非比較的症例シリーズから得られており、標準的な外科的ケア経路への体系的統合を支持するために必要な高品質のエビデンスにギャップを残している。このエビデンスギャップは、患者と医療システムの両方に対するSSIの高い負担を考慮すると特に重要である。心臓手術では、表在性創傷感染症でさえ、回復遅延、再手術、および入院期間の延長などの重篤な合併症を引き起こし、かなりの臨床的および経済的影響をもたらす可能性がある。胸骨切開創の解剖学的脆弱性と術後期間における機械的ストレスの頻度を考慮すると、閉鎖時点での創傷環境に対処する標的予防戦略は、重要な追加的保護を提供する可能性がある。

研究デザイン これは、適応的停止ルールを備えた観察的単群デザインを採用した単一群、市販後研究である。この研究は、胸骨正中切開による心臓手術を受ける成人患者における、術中Prontosan Wound Gel Xの適用がSSI発生に及ぼす実世界の効果を評価するために設計されている。また、適応的要素は患者レベルの治療決定には関与せず、一次エンドポイントに関する十分なエビデンスが得られたら早期に登録を終了する可能性にのみ関わる。

この研究の市販後および非比較的性質を考慮して、研究には無作為化または対照群は含まれない。代わりに、すべての適格患者は、標準化された術中創傷管理プロトコルの一部としてProntosan Wound Gel Xの適用を受ける。主目的は、Prontosan Wound Gel Xが表在性SSIを予防する潜在的利益に関する予備的な実世界データを生成し、将来の比較試験の設計に情報を提供することである。

この研究は、100人ごとの患者が入院期間を完了した後に中間解析を実施することを可能にする柔軟な適応的アプローチを採用している。これらの解析は、（i）SSI発生の早期傾向を評価する；（ii）プロトコル遵守とデータ品質の観点から実現可能性を評価する；（iii）事前に定義された閾値が満たされた場合、サンプルサイズの調整を含むプロトコル修正の可能性に情報を提供するために使用される。プロトコルは、適応デザインCONSORT拡張（ACE）声明に準拠するように設計されている。言い換えれば、これらの解析に基づいて、運営委員会は、一次エンドポイントに関する事前に指定された統計的閾値がすでに達成されているかどうかを評価し、その場合、倫理的および科学的に必要な範囲を超えて追加の患者を曝露することを避けるために、さらなる登録を中止する。

この適応的実現可能性フレームワークは、方法論的厳密性を維持しながら、データ駆動型の研究軌道の最適化を可能にする。これは、効果サイズ、集団の異質性、および運用ロジスティクスが完全に確立されていない探索的市販後研究に特に適している。

患者参加の全期間は、手術から退院まで、表在性SSI、入院期間、再手術を含むすべての関連する早期術後転帰を捕捉するために、入院期間全体に対応する。退院後の追加のフォローアップは計画されていない。

適応的実現可能性フレームワーク この研究は、中間解析中に蓄積されたデータに基づいて、選択された試験構成要素に対して事前に計画された修正を可能にする適応的実現可能性デザインを採用している。適応デザインは、効果サイズ、集団応答、および運用ロジスティクスに関する不確実性が存在する探索的市販後研究に特に適している。この文脈において、適応フレームワークは、早期有効性シグナルの評価、プロトコル遵守やデータ品質などの実現可能性パラメータの評価、およびサンプルサイズの調整を含むプロトコルへの潜在的な改良に情報を提供することにより、研究軌道を最適化することを意図している。

中間解析は、100人ごとの患者が入院期間を完了した後に実施される。これらの解析は、主に、事前に指定された目標閾値8％に関連する表在性SSIの観察発生率、および収集されたデータの完全性と一貫性、ならびに予期しない安全性シグナルの出現に焦点を当てる。これらの中間結果に基づいて、研究運営委員会は、計画通り継続、サンプルサイズの再調整、プロトコル修正、または試験の早期終了を推奨する可能性がある。決定は、統計的有効性と科学的完全性を保持するように設計された事前に指定された適応ルールに従って行われる。

適応メカニズムは、全体の第1種過誤率を制御するためのアルファ支出関数を含む適切な統計的保護を備えたグループ逐次構造に従う。このデザインは、適応デザインCONSORT拡張（ACE）声明によって定められた方法論的および報告基準に概説されている規制原則に整合している。このアプローチは柔軟性と厳密性の両方を提供し、研究が新たなデータに対応しつつ、その設計と実施において透明性と再現性を維持することを保証する。

運営委員会

運営委員会は、患者レベルの臨床的または安全性モニタリングを一切実施しない。その唯一の役割は、事前に指定された中間解析（100人ごとの患者）において、一次エンドポイントが十分な統計的堅牢性をもって達成されたかどうかを評価することである。以下のルールが適用される：

• 登録継続：表在性SSIの観察発生率が事前定義された閾値（≤8％）を上回り続ける場合、または統計的精度がまだ有効な結論を導くのに十分でない場合。
• 登録早期終了：一次エンドポイントが達成され（表在性SSIの観察発生率≤8％）、適切な統計的検出力と堅牢性を示し、研究目的が達成されたことを示す場合。
• 再評価／サンプルサイズ再調整：傾向が潜在的利益を示唆するが、エビデンスレベルがまだ決定的でない場合、またはデータ品質と完全性が信頼できる分析を支持するのに不十分な場合。

これらの決定ルールは、方法論的透明性を確保し、研究目的に対処するために倫理的に必要な範囲を超えて患者を登録することを避けるように設計されている。

Prontosan Wound Gel X この研究では、胸骨正中切開による心臓手術における標準的な術中創傷ケアの一部として、ポリヘキサニドベースの局所消毒ゲルであるProntosan Wound Gel Xの使用が記録される。

この製品は、胸骨正中切開による心臓手術後に、皮膚閉鎖直後に手術部位に直接適用される。適用プロトコルは標準化されており、実世界の臨床実践を反映している：（i）最終的な止血が達成され、胸骨が閉鎖され、皮膚が縫合された後、無菌ドレッシングを適用する前に、Prontosan Wound Gel Xの薄層を無菌技術を用いて閉鎖創傷領域に均一に広げる；（ii）手術チームはその後、ローカルプロトコルに従って創傷ドレッシングを行う；（iii）研究の一部として、全身性抗生物質予防または他の術中手技への変更は必要ない。

全体として、製品は、対象となる外科的手技中に一度だけ適用され、繰り返しの適用は計画されていない。標準化された手順からの逸脱（例：適用遅延、追加の局所剤の使用）は、症例報告書（eCRF）に記録され、プロトコル通りの感度分析で考慮される。

この製品はCEマークを取得しており、ヨーロッパで市販されている。病院薬局から通常の臨床供給の一部として提供され、特別なラベリングや無作為化手順はない。その使用は、承認された適応症および標準的な使用説明に沿っている。

これは単一群研究であるが、すべてのデータ収集は、事前定義された包含基準、標準化された周術期ケア経路、および体系的な転帰評価を使用して、管理された病院環境内で行われる。Prontosan Wound Gel Xの使用は、治療忠実性を確保するために、各患者の手術記録に明示的に文書化される。適用方法は簡便であり、既存の創傷ケア慣行に沿っているため、手術チームに追加のトレーニングは必要ない。

サンプルサイズ サンプルサイズは、一次エンドポイントに基づいて決定された：入院中に表在性SSIを発症する患者の割合。同じ施設で胸骨正中切開を受ける患者の歴史的コホートでは、表在性SSIの発生率は10％から12％の範囲であり、これは文献と一致している。本研究は、実世界の外科的感染予防の文脈において臨床的に有意義と見なされる、8％またはそれ以下への減少を検出することを目的としている。

サンプルサイズ計算は、G*Power（バージョン3.1.9.7）を使用して行われた。Prontosan Wound Gel Xの適用により、表在性SSIの発生率を12％（研究の文脈からの歴史的参照、これは文献と一致する）から8％に減少させることを検出するために、1サンプル二項検定（両側）が使用された。有意水準（α）0.05および検出力80％が設定された。必要なサンプルサイズは456患者と推定された。

しかしながら、この研究は、100人ごとの患者の中間解析を実施する適応的実現可能性フレームワークを組み込んでいる。これらの解析は、初期サンプルサイズ計算の基礎となる仮定を再評価し、観察された傾向に基づいて早期の試験修正または終了を可能にすることを意図している。SSI発生率と実現可能性指標に関する進化するエビデンスに応じて、条件付き検出力またはベイズ事後確率を使用して、サンプルサイズを増加、減少、または変更しないかどうかを評価するために使用される可能性がある。

これは対照群のない探索的市販後研究であるため、二次的または探索的エンドポイントに正式な仮説検定は適用されない。したがって、サンプルサイズは一次転帰によってのみ駆動され、適応デザインを通じて動的に調整される。