Impact van Prontosan Wondgel X op chirurgische wondinfecties bij hartchirurgie (PRONTOSAN)

Achtergrond Operatiewondinfecties (SSI's) blijven een van de meest voorkomende en impactvolle zorggerelateerde infecties (HAI's) in de hartchirurgie, met name bij patiënten die een mediane sternotomie ondergaan. Ondanks vooruitgang in perioperatieve zorg en infectiepreventieprotocollen, blijven SSI's een aanzienlijke belasting vormen voor postoperatief herstel, patiëntveiligheid en gezondheidszorgsystemen.

Oppervlakkige SSI's, die de huid en subcutane weefsels betreffen, vertegenwoordigen een aanzienlijk deel van deze infecties en worden vaak onderschat wat betreft hun klinische implicaties. Volgens wereldwijde schattingen varieert de incidentie van oppervlakkige SSI's na hartchirurgie van 5% tot 12%, afhankelijk van de patiëntenpopulatie, chirurgische complexiteit en naleving van infectiecontrolemaatregelen (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). In Italië suggereren recente surveillancegegevens een vergelijkbare incidentie, met percentages bij hartchirurgiepatiënten die een sternotomie ondergaan van ongeveer 10-12%, met name in hoogrisicogroepen.

De klinische gevolgen van oppervlakkige SSI's zijn verre van verwaarloosbaar. Ze worden geassocieerd met langere ziekenhuisopnames, verhoogd antibioticagebruik, verhoogd risico op wonddehiscentie en, in sommige gevallen, progressie naar diepere infecties zoals mediastinitis. Bovendien kunnen deze complicaties aanvullende chirurgische ingrepen en intensive care vereisen, wat de gezondheidszorgbronnen verder belast. Economisch gezien leggen SSI's een aanzienlijke kostenlast op ziekenhuizen en nationale gezondheidssystemen. Verlengde ziekenhuisopnames en heroperaties verhogen de directe medische kosten, terwijl indirecte kosten gerelateerd aan productiviteitsverlies en verminderde levenskwaliteit de impact verder vergroten. Het voorkomen van zelfs een bescheiden deel van de SSI's zou kunnen leiden tot aanzienlijke kostenbesparingen en verbeterde patiëntuitkomsten.

De ontwikkeling van oppervlakkige SSI's na hartchirurgie is een multifactorieel fenomeen, beïnvloed door een complexe interactie van intrinsieke patiëntkenmerken, procedurevariabelen en anatomische overwegingen gerelateerd aan de chirurgische benadering. Intrinsieke risicofactoren zijn onder meer gevorderde leeftijd, verhoogde body mass index (BMI) en de aanwezigheid van comorbiditeiten zoals diabetes mellitus, chronische obstructieve longziekte (COPD), perifeer vaatlijden en immunosuppressie.

Deze factoren kunnen wondgenezing compromitteren, de vatbaarheid voor infectie verhogen en de immuunrespons van de gastheer belemmeren, waardoor patiënten vatbaarder worden voor postoperatieve complicaties, waaronder SSI's. Procedurefactoren dragen ook substantieel bij aan het infectierisico. Langdurige operatietijd, overmatig intraoperatief bloedverlies, gebruik van vreemd materiaal (bijv. sternale draden of grafts) en de algehele complexiteit van de chirurgische ingreep zijn allemaal geassocieerd met hogere SSI-percentages. Bovendien kunnen suboptimale wondmanagementpraktijken, zoals onvoldoende huidantisepsis of onjuiste toepassing van verbanden, het infectierisico verder verhogen.

Mediane sternotomie, de standaardbenadering voor veel hartchirurgieën, brengt unieke uitdagingen met zich mee in SSI-preventie. De anatomische locatie van de incisie, middellijn, boven het sternum, stelt deze bloot aan mechanische stress door hoesten, beweging of respiratoire ondersteuning. De operatiewond grenst ook aan kritieke mediastinale structuren, wat de klinische ernst van elke infectie die verder gaat dan de oppervlakkige lagen verhoogt. Daarnaast vergroot de centrale locatie van de wond de kans op contaminatie via handcontact of verbandmanipulatie tijdens routinematige postoperatieve zorg.

Huidige SSI-preventiestrategieën in de hartchirurgie zijn gebaseerd op een multifactoriële bundelaanpak, waarbij evidence-based maatregelen worden geïntegreerd die gedurende het gehele perioperatieve continuüm worden toegepast. Deze strategieën zijn gericht op het verminderen van microbiële contaminatie, het optimaliseren van gastheerafweermechanismen en het bevorderen van een goede wondgenezing. Intraoperatieve preventieprotocollen omvatten de toediening van profylactische antibiotica binnen één uur voor de incisie, geschikt haarverwijdering (indien nodig), strikte naleving van steriele techniek en het gebruik van antiseptische oplossingen zoals chloorhexidine-alcohol voor huidvoorbereiding. Het handhaven van normothermie, glykemische controle en adequate oxygenatie worden ook erkend als kritieke intraoperatieve strategieën die worden onderschreven door internationale richtlijnen, waaronder die van de WHO en CDC. Postoperatieve maatregelen richten zich op het handhaven van een schone en beschermde wondomgeving, het minimaliseren van onnodige verbandwisselingen en het waarborgen van nauwlettende monitoring voor vroege tekenen van infectie. Patiënteneducatie en personeelstraining in wondzorgmanagement spelen ook een centrale rol in SSI-preventie.

Binnen dit kader worden topische wondzorgproducten en geavanceerde verbanden steeds vaker gebruikt om de fysieke barrière tegen microbiële infiltratie te versterken en de lokale wondomgeving te moduleren. Antimicrobiële gels, waaronder die met polyhexanide of andere antiseptische middelen, worden direct op de operatiewond aangebracht vóór het aanbrengen van het steriele verband. Deze producten kunnen bacteriële kolonisatie op de incisieplaats verminderen, lokale ontsteking verzachten en vroege weefselgenezing ondersteunen. In het bijzonder bieden op polyhexanide gebaseerde gels een dubbele werkingsmechanisme: antiseptische activiteit tegen een breed spectrum pathogenen en verstoring van biofilmvorming, wat een belangrijke bijdrager is aan chronische infectie en vertraagde genezing. Wanneer ze worden opgenomen in gestandaardiseerde protocollen, kunnen deze producten systemische antibioticaprofylaxe aanvullen en bijdragen aan het verminderen van oppervlakkige SSI's, vooral bij hoogrisicoprocedures zoals hartchirurgie via sternotomie.

Hoewel huidige SSI-preventieprotocollen uitgebreid en multifactorieel zijn, blijven oppervlakkige SSI's prevalent in de hartchirurgie, met name na mediane sternotomie. Ondanks de veelbelovende eigenschappen van op polyhexanide gebaseerde topische middelen, waaronder breedspectrum antimicrobiële activiteit en biofilmverstoring, blijft hun gebruik grotendeels empirisch, met beperkt bewijs van prospectieve, real-world studies die hun klinische impact evalueren. De meeste beschikbare gegevens zijn afkomstig van heterogene patiëntenpopulaties of niet-vergelijkende casusreeksen, wat een kloof laat in het hoogwaardige bewijs dat nodig is om systematische integratie in standaard chirurgische zorgpaden te ondersteunen. Deze bewijskloof is vooral significant gezien de hoge last van SSI's voor zowel patiënten als gezondheidszorgsystemen. In hartchirurgie kunnen zelfs oppervlakkige wondinfecties leiden tot ernstige complicaties, waaronder vertraagd herstel, heroperaties en langdurige ziekenhuisopnames, met aanzienlijke klinische en economische gevolgen. Gezien de anatomische kwetsbaarheid van sternotomiewonden en de frequentie van mechanische stress in de postoperatieve periode, kunnen gerichte profylactische strategieën die de wondomgeving op het sluitingspunt aanpakken, kritieke aanvullende bescherming bieden.

Studieontwerp Dit is een single-cohort, post-marketing studie met een observationeel, single-arm ontwerp met adaptieve stopregels. De studie is ontworpen om de real-world effecten van intraoperatieve toepassing van Prontosan Wound Gel X op het optreden van SSI's bij volwassen patiënten die hartchirurgie ondergaan via mediane sternotomie te evalueren. Ook houdt de adaptieve component geen patiëntniveau behandelbeslissingen in, maar betreft uitsluitend de mogelijkheid van een vroegtijdige beëindiging van de inclusie zodra voldoende bewijs over het primaire eindpunt is bereikt.

Gezien de post-marketing en niet-vergelijkende aard van de studie, omvat de studie geen randomisatie of controlegroep. In plaats daarvan zullen alle in aanmerking komende patiënten de Prontosan Wound Gel X-toepassing ontvangen als onderdeel van een gestandaardiseerd intraoperatief wondmanagementprotocol. Het primaire doel is om voorlopige, real-world gegevens te genereren over de potentiële voordelen van Prontosan Wound Gel X bij het voorkomen van oppervlakkige SSI's en om het ontwerp van toekomstige vergelijkende studies te informeren.

De studie hanteert een flexibele adaptieve aanpak, waarbij tussentijdse analyses kunnen worden uitgevoerd na elke 100 patiënten die hun ziekenhuisperiode hebben voltooid. Deze analyses zullen worden gebruikt om: (i) vroege trends in SSI-optreden te evalueren; (ii) haalbaarheid te beoordelen in termen van protocolnaleving en datakwaliteit; (iii) mogelijke protocolwijzigingen te informeren, waaronder aanpassingen van de steekproefomvang, indien vooraf bepaalde drempels worden bereikt. Het protocol is ontworpen om te voldoen aan de The Adaptive designs CONSORT Extension (ACE) statement. Met andere woorden, op basis van deze analyses zal de stuurgroep evalueren of de vooraf gespecificeerde statistische drempel voor het primaire eindpunt al is bereikt, in welk geval verdere inclusie zal worden stopgezet om te voorkomen dat extra patiënten worden blootgesteld buiten wat ethisch en wetenschappelijk noodzakelijk is.

Dit adaptieve haalbaarheidskader maakt datagestuurde optimalisatie van de studietrajectorie mogelijk terwijl methodologische strengheid wordt behouden. Het is bijzonder geschikt voor verkennende, post-marketing studies waar de effectgrootte, populatieheterogeniteit en operationele logistiek niet volledig zijn vastgesteld.

De totale duur van patiëntdeelname komt overeen met hun gehele ziekenhuisverblijf, van operatie tot ontslag, om alle relevante vroege postoperatieve uitkomsten vast te leggen, waaronder oppervlakkige SSI's, ziekenhuisligduur en heroperaties. Er is geen aanvullende follow-up na ontslag gepland.

Adaptief Haalbaarheidskader Deze studie hanteert een adaptief haalbaarheidsontwerp, dat prospectief geplande wijzigingen aan geselecteerde trialcomponenten mogelijk maakt op basis van cumulerende gegevens verkregen tijdens tussentijdse analyses. Adaptieve ontwerpen zijn bijzonder geschikt voor verkennende, post-marketing studies waar onzekerheden bestaan over de effectgrootte, populatierespons en operationele logistiek. In deze context is het adaptieve kader bedoeld om de studietrajectorie te optimaliseren door evaluatie van vroege effectiviteitssignalen mogelijk te maken, haalbaarheidsparameters zoals protocolnaleving en datakwaliteit te beoordelen, en potentiële verfijningen van het protocol te informeren, waaronder aanpassingen van de steekproefomvang.

Tussentijdse analyses zullen worden uitgevoerd na elke 100 patiënten die hun ziekenhuisperiode hebben voltooid. Deze analyses zullen zich primair richten op het geobserveerde percentage oppervlakkige SSI's in relatie tot de vooraf gespecificeerde doeldrempel van 8%, evenals op de volledigheid en consistentie van verzamelde gegevens en het opkomen van onverwachte veiligheidssignalen. Op basis van deze tussentijdse resultaten kan de studiestuurgroep aanbevelen om voort te gaan zoals gepland, steekproefomvang te herkalibreren, protocolwijzigingen aan te brengen of de studie vroegtijdig te beëindigen. Beslissingen zullen worden genomen in overeenstemming met vooraf gespecificeerde adaptatieregels die zijn ontworpen om statistische validiteit en wetenschappelijke integriteit te behouden.

Het adaptatiemechanisme zal een groepsequentiële structuur volgen, met passende statistische waarborgen, waaronder alpha-spending functies, om het algehele type I foutenpercentage te beheersen. Het ontwerp is afgestemd op de regelgevende principes uiteengezet in de methodologische en rapportagestandaarden van de Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE) statement. Deze benadering biedt zowel flexibiliteit als strengheid, waardoor de studie responsief blijft voor opkomende gegevens terwijl transparantie en reproduceerbaarheid in ontwerp en uitvoering worden behouden.

Stuurgroep

De Stuurgroep zal geen patiëntniveau klinische of veiligheidsmonitoring uitvoeren. Haar exclusieve rol is om, bij vooraf gespecificeerde tussentijdse analyses (elke 100 patiënten), te evalueren of het primaire eindpunt is bereikt met voldoende statistische robuustheid. De volgende regels zijn van toepassing:

• Voortzetting van inclusie: als het geobserveerde percentage oppervlakkige SSI's boven de vooraf bepaalde drempel blijft (≥8%) of statistische precisie nog niet voldoende is om geldige conclusies te trekken.
• Vroegtijdige beëindiging van inclusie: als het primaire eindpunt is bereikt (geobserveerd percentage oppervlakkige SSI's ≤8%) met adequate statistische power en robuustheid, wat aangeeft dat het studieobjectief is bereikt.
• Herbeoordeling / steekproefomvang herkalibratie: als trends een potentieel voordeel suggereren maar het bewijsniveau nog niet overtuigend is, of als datakwaliteit en volledigheid onvoldoende zijn om een betrouwbare analyse te ondersteunen.

Deze beslissingsregels zijn ontworpen om methodologische transparantie te waarborgen en te voorkomen dat patiënten worden geïncludeerd buiten wat ethisch noodzakelijk is om de studieobjectieven te behalen.

Prontosan Wound Gel X In deze studie wordt het gebruik van Prontosan Wound Gel X, een op polyhexanide gebaseerde topische antiseptische gel, vastgelegd als onderdeel van standaard intraoperatieve wondzorg in hartchirurgie via mediane sternotomie.

Dit product wordt direct na huidsluiting aangebracht, rechtstreeks op de operatiewond na hartchirurgie via mediane sternotomie. Het applicatieprotocol is gestandaardiseerd en weerspiegelt real-world klinische praktijk: (i) nadat definitieve hemostase is bereikt, het sternum is gesloten, de huid is gehecht en vóór het aanbrengen van het steriele verband, wordt een dunne laag Prontosan Wound Gel X gelijkmatig over het gesloten wondgebied verspreid met steriele techniek; (ii) het chirurgisch team zal vervolgens doorgaan met wondverband volgens lokaal protocol; (iii) geen wijzigingen in systemische antibioticaprofylaxe of andere intraoperatieve procedures zijn vereist als onderdeel van de studie.

Over het algemeen wordt het product slechts één keer aangebracht, tijdens de indexchirurgische procedure, en er zijn geen herhaalde toepassingen gepland. Elke afwijking van de gestandaardiseerde procedure (bijv. vertraagde applicatie, gebruik van aanvullende topische middelen) wordt vastgelegd in het case report form (eCRF) en meegenomen in de per-protocol gevoeligheidsanalyses.

Het product is CE-gemarkeerd en commercieel verkrijgbaar in Europa. Het wordt geleverd door de ziekenhuisapotheek als onderdeel van routinematige klinische voorraad, zonder speciale labeling of randomisatieprocedures. Het gebruik is in overeenstemming met goedgekeurde indicaties en standaard gebruiksaanwijzingen.

Hoewel dit een single-cohort studie is, vindt alle datacollectie plaats in een gecontroleerde ziekenhuisomgeving, met vooraf bepaalde inclusiecriteria, gestandaardiseerde perioperatieve zorgpaden en systematische uitkomstbeoordeling. Het gebruik van Prontosan Wound Gel X wordt expliciet gedocumenteerd in het chirurgisch dossier van elke patiënt om behandelgetrouwheid te waarborgen. Er is geen aanvullende training vereist voor het chirurgisch team, aangezien de applicatiemethode eenvoudig is en aansluit bij bestaande wondzorgpraktijken.

Steekproefomvang De steekproefomvang werd bepaald op basis van het primaire eindpunt: het percentage patiënten dat oppervlakkige SSI's ontwikkelt tijdens ziekenhuisopname. In historische cohorten van patiënten die mediane sternotomie ondergaan in dezelfde instelling, varieerde de incidentie van oppervlakkige SSI's tussen 10% en 12%, wat consistent is met de literatuur. De huidige studie heeft tot doel een reductie tot 8% of lager te detecteren, wat als klinisch relevant wordt beschouwd in de context van real-world chirurgische infectiepreventie.

Steekproefomvangberekening werd uitgevoerd met G*Power (versie 3.1.9.7). Een eensteekproef binomiale test (tweezijdig) werd gebruikt om een reductie in de incidentie van oppervlakkige SSI's van 12% (historische referentie uit de context van de studie, wat coherent is met de literatuur) naar 8% te detecteren met de toepassing van Prontosan Wound Gel X. Een significantieniveau (α) van 0,05 en een power van 80% werden ingesteld. De vereiste steekproefomvang werd geschat op 456 patiënten.

Echter, de studie omvat een adaptief haalbaarheidskader met tussentijdse analyses die worden uitgevoerd na elke 100 patiënten. Deze analyses zijn bedoeld om de aannames onderliggend aan de initiële steekproefomvangberekening opnieuw te beoordelen en om vroege trialwijziging of beëindiging mogelijk te maken op basis van geobserveerde trends. Afhankelijk van het evoluerende bewijs over SSI-incidentie en haalbaarheidsindicatoren, kunnen conditionele power of Bayesiaanse posterior kansen worden gebruikt om te evalueren of de steekproefomvang moet worden vergroot, verkleind of ongewijzigd moet blijven.

Aangezien dit een verkennende post-marketing studie is zonder controlegroep, wordt er geen formele hypothesetoetsing toegepast op secundaire of verkennende eindpunten. De steekproefomvang wordt daarom exclusief bepaald door het primaire resultaat en dynamisch aangepast via het adaptieve ontwerp.