Effekten av Prontosan Wound Gel X på kirurgiska sårinfektioner vid hjärtkirurgi (PRONTOSAN)

Bakgrund Kirurgiska sårinfektioner (SSI) förblir en av de vanligaste och mest betydelsefulla vårdrelaterade infektionerna (HAI) inom hjärtkirurgi, särskilt hos patienter som genomgår median sternotomi. Trots framsteg inom perioperativ vård och infektionsförebyggande protokoll utgör SSI fortsatt en betydande börda för postoperativ återhämtning, patientsäkerhet och hälso- och sjukvårdssystem.

Ytliga SSI, som involverar huden och underhudsvävnaden, utgör en betydande andel av dessa infektioner och underskattas ofta när det gäller deras kliniska implikationer. Enligt globala uppskattningar varierar incidensen av ytliga SSI efter hjärtkirurgi mellan 5 % och 12 %, beroende på patientpopulationen, kirurgisk komplexitet och efterlevnad av infektionskontrollåtgärder (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). I Italien tyder ny övervakningsdata på en jämförbar incidens, med frekvenser hos hjärtkirurgipatienter som genomgår sternotomi på cirka 10–12 %, särskilt i högriskgrupper.

De kliniska konsekvenserna av ytliga SSI är långt ifrån försumbara. De är förknippade med förlängda vårdtider, ökad användning av antibiotika, förhöjd risk för sårdehiscens och i vissa fall progression till djupare infektioner som mediastinit. Dessutom kan dessa komplikationer kräva ytterligare kirurgiska ingrepp och intensivvård, vilket ytterligare belastar hälso- och sjukvårdsresurserna. Ekonomiskt medför SSI en betydande kostnadsbörda för sjukhus och nationella hälso- och sjukvårdssystem. Förlängda sjukhusvistelser och återoperationer ökar de direkta medicinska kostnaderna, medan indirekta kostnader relaterade till produktivitetsförlust och minskad livskvalitet ytterligare förstärker effekten. Att förebygga även en blygsam andel SSI kan innebära betydande kostnadsbesparingar och förbättrade patientutfall.

Utvecklingen av ytliga SSI efter hjärtkirurgi är ett multifaktoriellt fenomen som påverkas av ett komplext samspel av patientens inneboende egenskaper, procedurvariabler och anatomiska överväganden relaterade till det kirurgiska tillvägagångssättet. Inneboende riskfaktorer inkluderar hög ålder, förhöjt kroppsmassaindex (BMI) och förekomst av komorbiditeter som diabetes mellitus, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), perifer kärlsjukdom och immunosuppression.

Dessa faktorer kan äventyra sårläkning, öka mottagligheten för infektion och försämra värdens immunsvar, vilket predisponerar patienter för postoperativa komplikationer, inklusive SSI. Procedurfaktorer bidrar också i hög grad till infektionsrisk. Förlängd operationstid, överdriven intraoperativ blödning, användning av främmande material (t.ex. sternala trådar eller transplantat) och den övergripande komplexiteten i det kirurgiska ingreppet är alla förknippade med högre frekvenser av SSI. Dessutom kan suboptimala sårvårdspraxis, inklusive otillräcklig hudantiseptik eller felaktig applicering av förband, ytterligare öka infektionsrisken.

Median sternotomi, standardtillvägagångssättet för många hjärtkirurgier, innebär unika utmaningar vid SSI-prevention. Incisionens anatomiska läge, mittlinjen ovanpå sternum, utsätter den för mekanisk stress från hosta, rörelse eller respiratoriskt stöd. Det kirurgiska området ligger också intill kritiska mediastinala strukturer, vilket ökar den kliniska svårighetsgraden av eventuell infektion som fortskrider bortom de ytliga lagren. Dessutom ökar sårrets centrala läge sannolikheten för kontamination genom handkontakt eller förbandsmanipulation under rutinmässig postoperativ vård.

Nuvarande SSI-preventionsstrategier inom hjärtkirurgi bygger på ett mångfacetterat bundle-tillvägagångssätt som integrerar evidensbaserade åtgärder som tillämpas genom hela den perioperativa kontinuiteten. Dessa strategier syftar till att minska mikrobiell kontamination, optimera värdens försvarsmekanismer och främja korrekt sårläkning. Intraoperativa förebyggande protokoll inkluderar administrering av profylaktiska antibiotika inom en timme före incision, lämplig hårborttagning (om nödvändigt), strikt efterlevnad av steril teknik och användning av antiseptiska lösningar som klorhexidin-alkohol för hudförberedelse. Att upprätthålla normotermi, glykemisk kontroll och adekvat syresättning erkänns också som kritiska intraoperativa strategier som stöds av internationella riktlinjer, inklusive sådana från WHO och CDC. Postoperativa åtgärder fokuserar på att upprätthålla en ren och skyddad sår miljö, minimera onödiga förbandsbyten och säkerställa noggrann övervakning för tidiga tecken på infektion. Patientutbildning och personalutbildning inom sårvård spelar också en central roll i SSI-prevention.

Inom denna ram används topikala sårvårdsprodukter och avancerade förband i allt högre grad för att förbättra det fysiska skyddet mot mikrobiell infiltration och för att modulera den lokala sår miljön. Antimikrobiella geler, inklusive sådana som innehåller polyhexanid eller andra antiseptiska ämnen, appliceras direkt på det kirurgiska såret innan förbandsplacering. Dessa produkter kan minska bakteriekolonisering vid incisionsstället, mildra lokal inflammation och stödja tidig vävnadsläkning. Speciellt polyhexanidbaserade geler erbjuder en dubbel verkningsmekanism: antiseptisk aktivitet mot ett brett spektrum av patogener och störning av biofilmbildning, vilket är en stor bidragande orsak till kronisk infektion och fördröjd läkning. När de införlivas i standardiserade protokoll kan dessa produkter komplettera systemisk antibiotikaprofylax och bidra till att minska ytliga SSI, särskilt i högriskprocedurer som hjärtkirurgi via sternotomi.

Trots att nuvarande SSI-preventionsprotokoll är omfattande och multifaktoriella förblir ytliga SSI vanliga inom hjärtkirurgi, särskilt efter median sternotomi. Trots de lovande egenskaperna hos polyhexanidbaserade topikala medel, inklusive bredspektrum antimikrobiell aktivitet och biofilmstörning, förblir deras användning i hög grad empirisk, med begränsad evidens från prospektiva, verklighetsbaserade studier som utvärderar deras kliniska påverkan. De flesta tillgängliga data härrör från heterogena patientpopulationer eller icke-jämförande fallserier, vilket lämnar ett gap i den högkvalitativa evidens som krävs för att stödja systematisk integration i standard kirurgiska vårdvägar. Detta evidensgap är särskilt betydelsefullt med tanke på den höga bördan av SSI på både patienter och hälso- och sjukvårdssystem. Inom hjärtkirurgi kan även ytliga sårinfektioner leda till allvarliga komplikationer, inklusive fördröjd återhämtning, återoperationer och förlängda sjukhusvistelser, med betydande kliniska och ekonomiska konsekvenser. Med tanke på sternotomisårens anatomiska sårbarhet och frekvensen av mekanisk stress i den postoperativa perioden kan riktade profylaktiska strategier som adresserar sår miljön vid stängningstillfället ge kritiskt ytterligare skydd.

Studiedesign Detta är en enkohorts-, postmarknadsstudie som använder en observationsbaserad, enarmsdesign med adaptiva stoppregler. Studien är utformad för att utvärdera de verklighetsbaserade effekterna av intraoperativ applicering av Prontosan Wound Gel X på förekomsten av SSI hos vuxna patienter som genomgår hjärtkirurgi via median sternotomi. Dessutom involverar den adaptiva komponenten inte behandlingsbeslut på patientnivå utan enbart möjligheten till tidig avslutning av rekrytering när tillräcklig evidens för primärendpunkten har uppnåtts.

Med tanke på studiens postmarknads- och icke-jämförande karaktär involverar studien inte randomisering eller en kontrollgrupp. Istället kommer alla berättigade patienter att få Prontosan Wound Gel X-applikation som en del av ett standardiserat intraoperativt sårvårdsprotokoll. Det primära målet är att generera preliminära, verklighetsbaserade data om Prontosan Wound Gel X:s potentiella fördelar för att förebygga ytliga SSI och att informera designen av framtida jämförande försök.

Studien antar ett flexibelt adaptivt tillvägagångssätt som tillåter interimanalyser att genomföras efter varje 100 patienter som har slutfört sin sjukhusvistelse. Dessa analyser kommer att användas för att: (i) utvärdera tidiga trender i SSI-förekomst; (ii) bedöma genomförbarhet när det gäller protokollföljsamhet och datakvalitet; (iii) informera om möjliga protokollmodifieringar, inklusive justeringar av urvalsstorlek, om fördefinierade trösklar uppfylls. Protokollet är utformat för att följa The Adaptive designs CONSORT Extension (ACE) statement. Med andra ord kommer styrkommittén, baserat på dessa analyser, att utvärdera om den förutbestämda statistiska tröskeln för primärendpunkten redan har uppnåtts, i vilket fall ytterligare rekrytering kommer att avbrytas för att undvika att utsätta ytterligare patienter utöver vad som är etiskt och vetenskapligt nödvändigt.

Detta adaptiva genomförbarhetsramverk möjliggör datadriven optimering av studiebanan samtidigt som metodologisk rigor bibehålls. Det är särskilt lämpat för explorativa, postmarknadsstudier där effektstorlek, populationsheterogenitet och operativa logistik inte är fullt etablerade.

Den totala deltagartiden för patienter motsvarar hela deras sjukhusvistelse, från kirurgi till utskrivning, för att fånga alla relevanta tidiga postoperativa utfall, inklusive ytliga SSI, sjukhusvistelsens längd och återoperationer. Ingen ytterligare uppföljning utöver utskrivning är planerad.

Adaptivt genomförbarhetsramverk Denna studie antar en adaptiv genomförbarhetsdesign som tillåter prospektivt planerade modifieringar av utvalda försökskomponenter baserat på ackumulerande data som erhållits under interimanalyser. Adaptiva designar är särskilt lämpade för explorativa, postmarknadsstudier där osäkerheter finns angående effektstorlek, populationsrespons och operativa logistik. I detta sammanhang är det adaptiva ramverket avsett att optimera studiebanan genom att möjliggöra utvärdering av tidiga effektsignaler, bedöma genomförbarhetsparametrar som protokollföljsamhet och datakvalitet och informera om potentiella förfiningar av protokollet, inklusive justeringar av urvalsstorlek.

Interimanalyser kommer att genomföras efter varje 100 patienter som har slutfört sin sjukhusvistelse. Dessa analyser kommer främst att fokusera på den observerade frekvensen av ytliga SSI i förhållande till den förutbestämda måttröskeln på 8 %, samt på fullständighet och konsistens hos insamlade data och uppkomsten av eventuella oväntade säkerhetssignaler. Baserat på dessa interimresultat kan studiens styrkommitté rekommendera fortsättning som planerat, omkalibrering av urvalsstorlek, protokollmodifieringar eller tidig avslutning av försöket. Beslut kommer att fattas i enlighet med förutbestämda anpassningsregler utformade för att bevara statistisk validitet och vetenskaplig integritet.

Anpassningsmekanismen kommer att följa en gruppsekventiell struktur, med lämpliga statistiska skyddsåtgärder, inklusive alfa-spendera funktioner, för att kontrollera den totala typ I-felfrekvensen. Designen är i linje med de regulatoriska principerna som beskrivs i de metodologiska och rapporteringsstandarder som anges i Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE) statement. Detta tillvägagångssätt ger både flexibilitet och rigor, vilket säkerställer att studien förblir responsiv till framväxande data samtidigt som transparens och reproducerbarhet bibehålls i dess design och genomförande.

Styrkommitté

Styrkommittén kommer inte att utföra någon klinisk eller säkerhetsövervakning på patientnivå. Dess exklusiva roll är att utvärdera, vid förutbestämda interimanalyser (var 100 patienter), om primärendpunkten har uppnåtts med tillräcklig statistisk robusthet. Följande regler kommer att gälla:

• Fortsatt rekrytering: om den observerade incidensen av ytliga SSI förblir över den förutbestämda tröskeln (≤8 %) eller om statistisk precision ännu inte är tillräcklig för att dra giltiga slutsatser.
• Tidig avslutning av rekrytering: om primärendpunkten uppnås (observerad incidens av ytliga SSI ≤8 %) med adekvat statistisk styrka och robusthet, vilket indikerar att studie målet har uppfyllts.
• Omvärdering / omkalibrering av urvalsstorlek: om trender tyder på en potentiell fördel men bevisnivån ännu inte är avgörande, eller om datakvalitet och fullständighet är otillräckliga för att stödja en tillförlitlig analys.

Dessa beslutsregler är utformade för att säkerställa metodologisk transparens och för att undvika att rekrytera patienter utöver vad som är etiskt nödvändigt för att adressera studie målen.

Prontosan Wound Gel X I denna studie kommer användningen av Prontosan Wound Gel X, en polyhexanidbaserad topikal antiseptisk gel, att registreras som en del av standard intraoperativ sårvård inom hjärtkirurgi via median sternotomi.

Denna produkt kommer att appliceras omedelbart efter hudstängning, direkt på det kirurgiska området efter hjärtkirurgi via median sternotomi. Appliceringsprotokollet är standardiserat och återspeglar verklighetsbaserad klinisk praxis: (i) efter att slutlig hemostas har uppnåtts, sternum stängts, hud suturerats och innan sterilt förband appliceras, kommer ett tunt lager av Prontosan Wound Gel X att spridas jämnt över det stängda sår området med steril teknik; (ii) det kirurgiska teamet kommer sedan att fortsätta med sårförband enligt lokalt protokoll; (iii) inga ändringar av systemisk antibiotikaprofylax eller andra intraoperativa procedurer krävs som en del av studien.

Övergripande kommer produkten att appliceras endast en gång, under index kirurgiska proceduren, och inga upprepade appliceringar är planerade. Eventuella avvikelser från den standardiserade proceduren (t.ex. fördröjd applicering, användning av ytterligare topikala medel) kommer att registreras i fallrapportformuläret (eCRF) och beaktas i per-protokoll känslighetsanalyser.

Produkten är CE-märkt och kommersiellt tillgänglig i Europa. Den kommer att tillhandahållas av sjukhusapoteket som en del av rutinmässigt kliniskt förråd, utan särskild märkning eller randomiseringsprocedurer. Dess användning överensstämmer med godkända indikationer och standard användningsanvisningar.

Trots att detta är en enkohortsstudie kommer all datainsamling att ske i en kontrollerad sjukhusmiljö, med fördefinierade inklusionskriterier, standardiserade perioperativa vårdvägar och systematisk utfallsvärdering. Användningen av Prontosan Wound Gel X kommer att dokumenteras explicit i varje patients kirurgiska journal för att säkerställa behandlingsfidelitet. Ingen ytterligare utbildning krävs för det kirurgiska teamet, eftersom appliceringsmetoden är enkel och i linje med befintlig sårvårdspraxis.

Urvalsstorlek Urvalsstorleken bestämdes baserat på primärendpunkten: andelen patienter som utvecklar ytliga SSI under sjukhusvistelsen. I historiska kohorter av patienter som genomgått median sternotomi vid samma institution har incidensen av ytliga SSI varierat mellan 10 % och 12 %, vilket är i linje med litteraturen. Denna studie syftar till att upptäcka en minskning till 8 % eller lägre, vilket anses kliniskt relevant i samband med verklighetsbaserad kirurgisk infektionsprevention.

Beräkning av urvalsstorlek utfördes med G*Power (version 3.1.9.7). Ett en-urvals binomialtest (tvåsidigt) användes för att upptäcka en minskning i incidensen av ytliga SSI från 12 % (historisk referens från studiens kontext, som är samstämmig med litteraturen) till 8 % med applicering av Prontosan Wound Gel X. En signifikansnivå (α) på 0,05 och en styrka på 80 % satts. Den erforderliga urvalsstorleken uppskattades till 456 patienter.

Dock inkluderar studien ett adaptivt genomförbarhetsramverk med interimanalyser som genomförs efter varje 100 patienter. Dessa analyser är avsedda att omvärdera antagandena bakom den initiala urvalsstorleksberäkningen och att möjliggöra tidig försöksmodifiering eller avslutning baserat på observerade trender. Beroende på den utvecklande evidensen angående SSI-incidens och genomförbarhetsindikatorer kan villkorad styrka eller Bayesianska posteriora sannolikheter användas för att utvärdera om urvalsstorleken bör ökas, minskas eller förbli oförändrad.

Eftersom detta är en explorativ postmarknadsstudie utan kontrollgrupp kommer ingen formell hypotesprövning att tillämpas på sekundära eller explorativa ändpunkter. Urvalsstorleken drivs därför uteslutande av det primära utfallet och justeras dynamiskt genom den adaptiva designen.