Impatto del Gel per Ferite Prontosan X sulle Infezioni della Sede Chirurgica in Chirurgia Cardiaca (PRONTOSAN)

Le infezioni del sito chirurgico (SSI) rimangono una delle infezioni associate all'assistenza sanitaria (HAI) più frequenti e impattanti in chirurgia cardiaca, in particolare nei pazienti sottoposti a sternotomia mediana. Nonostante i progressi nelle cure perioperatorie e nei protocolli di prevenzione delle infezioni, le SSI continuano a rappresentare un onere sostanziale per il recupero postoperatorio, la sicurezza del paziente e i sistemi sanitari.

Le SSI superficiali, che coinvolgono la pelle e i tessuti sottocutanei, rappresentano una proporzione significativa di queste infezioni e sono spesso sottostimate in termini di implicazioni cliniche. Secondo stime globali, l'incidenza di SSI superficiali dopo chirurgia cardiaca varia dal 5% al 12%, a seconda della popolazione di pazienti, della complessità chirurgica e dell'aderenza alle misure di controllo delle infezioni (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). In Italia, recenti dati di sorveglianza suggeriscono un'incidenza comparabile, con tassi nei pazienti di chirurgia cardiaca sottoposti a sternotomia che raggiungono circa il 10-12%, in particolare nei gruppi ad alto rischio.

Le conseguenze cliniche delle SSI superficiali sono tutt'altro che trascurabili. Sono associate a degenze ospedaliere prolungate, aumento dell'uso di antibiotici, rischio elevato di deiscenza della ferita e, in alcuni casi, progressione verso infezioni più profonde come la mediastinite. Inoltre, queste complicazioni possono richiedere interventi chirurgici aggiuntivi e cure intensive, gravando ulteriormente sulle risorse sanitarie. Economicamente, le SSI impongono un onere di costo considerevole sugli ospedali e sui sistemi sanitari nazionali. Le ospedalizzazioni prolungate e le re-interventi aumentano i costi medici diretti, mentre i costi indiretti legati alla perdita di produttività e alla ridotta qualità della vita amplificano ulteriormente l'impatto. Prevenire anche una modesta proporzione di SSI potrebbe tradursi in risparmi di costo sostanziali e migliori esiti per i pazienti.

Lo sviluppo di SSI superficiali dopo chirurgia cardiaca è un fenomeno multifattoriale influenzato da una complessa interazione di caratteristiche intrinseche del paziente, variabili procedurali e considerazioni anatomiche legate all'approccio chirurgico. I fattori di rischio intrinseci includono età avanzata, indice di massa corporea (BMI) elevato e presenza di condizioni comorbid come diabete mellito, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia vascolare periferica e immunosoppressione.

Questi fattori potrebbero compromettere la guarigione della ferita, aumentare la suscettibilità alle infezioni e compromettere la risposta immunitaria dell'ospite, predisponendo così i pazienti a complicanze postoperatorie, incluse le SSI. Anche i fattori procedurali contribuiscono sostanzialmente al rischio di infezione. Tempo operatorio prolungato, sanguinamento intraoperatorio eccessivo, uso di materiali estranei (ad es., fili sternali o innesti) e la complessità complessiva dell'intervento chirurgico sono tutti associati a tassi più elevati di SSI. Inoltre, pratiche subottimali di gestione della ferita, inclusa antisepsi cutanea insufficiente o applicazione impropria di medicazioni, possono aumentare ulteriormente il rischio di infezione.

La sternotomia mediana, l'approccio standard per molte chirurgie cardiache, presenta sfide uniche nella prevenzione delle SSI. La posizione anatomica dell'incisione, mediana, sovrastante lo sterno, la espone a stress meccanico da tosse, movimento o supporto respiratorio. Il sito chirurgico è anche adiacente a strutture mediastiniche critiche, aumentando la gravità clinica di qualsiasi infezione che progredisce oltre gli strati superficiali. Inoltre, la posizione centrale della ferita aumenta la probabilità di contaminazione attraverso il contatto delle mani o la manipolazione delle medicazioni durante le cure postoperatorie di routine.

Le attuali strategie di prevenzione delle SSI in chirurgia cardiaca si basano su un approccio a pacchetto multifattoriale, integrando misure basate sull'evidenza applicate lungo tutto il continuum perioperatorio. Queste strategie mirano a ridurre la contaminazione microbica, ottimizzare i meccanismi di difesa dell'ospite e promuovere una corretta guarigione della ferita. I protocolli di prevenzione intraoperatoria includono la somministrazione di antibiotici profilattici entro un'ora prima dell'incisione, la rimozione appropriata dei peli (se necessaria), la stretta aderenza alla tecnica sterile e l'uso di soluzioni antisettiche come clorexidina-alcol per la preparazione della pelle. Mantenere la normotermia, il controllo glicemico e un'adeguata ossigenazione sono anche riconosciuti come strategie intraoperatorie critiche avallate da linee guida internazionali, incluse quelle dell'OMS e del CDC. Le misure postoperatorie si concentrano sul mantenimento di un ambiente della ferita pulito e protetto, minimizzando i cambi di medicazione non necessari e garantendo un monitoraggio ravvicinato per i primi segni di infezione. L'educazione del paziente e la formazione del personale nella gestione delle cure della ferita svolgono anche un ruolo centrale nella prevenzione delle SSI.

All'interno di questo quadro, i prodotti topici per la cura delle ferite e le medicazioni avanzate sono sempre più utilizzati per migliorare la barriera fisica contro l'infiltrazione microbica e modulare l'ambiente locale della ferita. Gel antimicrobici, inclusi quelli contenenti poliessanide o altri agenti antisettici, vengono applicati direttamente sulla ferita chirurgica prima del posizionamento della medicazione. Questi prodotti possono ridurre la colonizzazione batterica nel sito di incisione, mitigare l'infiammazione locale e supportare la guarigione tissutale precoce. In particolare, i gel a base di poliessanide offrono un doppio meccanismo d'azione: attività antisettica contro un ampio spettro di patogeni e interruzione della formazione di biofilm, che è un importante fattore che contribuisce all'infezione cronica e alla guarigione ritardata. Quando incorporati in protocolli standardizzati, questi prodotti possono integrare la profilassi antibiotica sistemica e contribuire a ridurre le SSI superficiali, specialmente in procedure ad alto rischio come la chirurgia cardiaca tramite sternotomia.

Sebbene gli attuali protocolli di prevenzione delle SSI siano completi e multifattoriali, le SSI superficiali rimangono prevalenti in chirurgia cardiaca, in particolare dopo sternotomia mediana. Nonostante le proprietà promettenti degli agenti topici a base di poliessanide, inclusa l'attività antimicrobica ad ampio spettro e la distruzione del biofilm, il loro uso rimane largamente empirico, con evidenze limitate da studi prospettici del mondo reale che ne valutano l'impatto clinico. La maggior parte dei dati disponibili deriva da popolazioni di pazienti eterogenee o serie di casi non comparative, lasciando un vuoto nell'evidenza di alta qualità necessaria per supportare l'integrazione sistematica nei percorsi di cura chirurgica standard. Questa lacuna di evidenza è particolarmente significativa dato l'elevato onere delle SSI sia sui pazienti che sui sistemi sanitari. In chirurgia cardiaca, anche le infezioni superficiali della ferita possono portare a gravi complicazioni, inclusi recupero ritardato, re-interventi e ospedalizzazioni prolungate, con sostanziali conseguenze cliniche ed economiche. Data la vulnerabilità anatomica delle ferite da sternotomia e la frequenza dello stress meccanico nel periodo postoperatorio, strategie profilattiche mirate che affrontano l'ambiente della ferita al momento della chiusura possono fornire una protezione aggiuntiva critica.

Disegno dello studio Questo è uno studio post-marketing a coorte singola che impiega un disegno osservazionale a braccio singolo con regole di arresto adattative. Lo studio è progettato per valutare gli effetti nel mondo reale dell'applicazione intraoperatoria del Prontosan Wound Gel X sull'occorrenza di SSI in pazienti adulti sottoposti a chirurgia cardiaca tramite sternotomia mediana. Inoltre, la componente adattativa non coinvolge decisioni di trattamento a livello del paziente ma riguarda esclusivamente la possibilità di una terminazione anticipata dell'arruolamento una volta raggiunta un'evidenza sufficiente sull'endpoint primario.

Data la natura post-marketing e non comparativa dello studio, lo studio non prevede randomizzazione o un gruppo di controllo. Invece, tutti i pazienti eleggibili riceveranno l'applicazione del Prontosan Wound Gel X come parte di un protocollo standardizzato di gestione intraoperatoria della ferita. L'obiettivo primario è generare dati preliminari del mondo reale sui potenziali benefici del Prontosan Wound Gel X nella prevenzione delle SSI superficiali e informare il disegno di futuri trial comparativi.

Lo studio adotta un approccio adattativo flessibile, consentendo analisi intermedie da condurre dopo che ogni 100 pazienti completano il loro periodo di ospedalizzazione. Queste analisi saranno utilizzate per: (i) valutare le tendenze precoci nell'occorrenza di SSI; (ii) valutare la fattibilità in termini di aderenza al protocollo e qualità dei dati; (iii) informare possibili modifiche al protocollo, inclusi aggiustamenti alla dimensione del campione, se vengono raggiunte soglie predefinite. Il protocollo è progettato per aderire alla dichiarazione The Adaptive designs CONSORT Extension (ACE). In altre parole, sulla base di queste analisi, il Comitato Direttivo valuterà se la soglia statistica pre-specificata per l'endpoint primario è già stata raggiunta, nel qual caso l'ulteriore arruolamento sarà interrotto per evitare di esporre pazienti aggiuntivi oltre quanto eticamente e scientificamente necessario.

Questo quadro di fattibilità adattativa consente un'ottimizzazione guidata dai dati della traiettoria dello studio mantenendo il rigore metodologico. È particolarmente adatto a studi esplorativi post-marketing in cui l'effetto dimensionale, l'eterogeneità della popolazione e la logistica operativa non sono pienamente stabilite.

La durata complessiva della partecipazione del paziente corrisponde all'intero periodo di degenza ospedaliera, dall'intervento alla dimissione, al fine di catturare tutti i rilevanti esiti postoperatori precoci, inclusi SSI superficiali, durata della degenza ospedaliera e re-interventi. Nessun follow-up aggiuntivo oltre la dimissione è pianificato.

Quadro di Fattibilità Adattativa Questo studio adotta un disegno di fattibilità adattativa, che consente modifiche pianificate prospetticamente a componenti selezionate del trial sulla base di dati accumulati ottenuti durante analisi intermedie. I disegni adattativi sono particolarmente adatti per studi esplorativi post-marketing in cui esistono incertezze riguardo all'effetto dimensionale, alla risposta della popolazione e alla logistica operativa. In questo contesto, il quadro adattativo mira a ottimizzare la traiettoria dello studio consentendo la valutazione di segnali di efficacia precoci, valutando parametri di fattibilità come l'aderenza al protocollo e la qualità dei dati e informando potenziali perfezionamenti al protocollo, inclusi aggiustamenti alla dimensione del campione.

Le analisi intermedie saranno condotte dopo che ogni 100 pazienti avranno completato il loro periodo di ospedalizzazione. Queste analisi si concentreranno principalmente sul tasso osservato di SSI superficiali in relazione alla soglia target pre-specificata dell'8%, così come sulla completezza e consistenza dei dati raccolti e sull'emergere di eventuali segnali di sicurezza inaspettati. Sulla base di questi risultati intermedi, il comitato direttivo dello studio può raccomandare la continuazione come pianificato, la ricalibrazione della dimensione del campione, modifiche al protocollo o la terminazione anticipata del trial. Le decisioni saranno prese in conformità con regole di adattamento pre-specificate progettate per preservare la validità statistica e l'integrità scientifica.

Il meccanismo di adattamento seguirà una struttura sequenziale di gruppo, con appropriate salvaguardie statistiche, incluse funzioni di spesa dell'alfa, per controllare il tasso complessivo di errore di tipo I. Il disegno è allineato con i principi regolatori delineati negli standard metodologici e di reporting stabiliti dalla dichiarazione Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE). Questo approccio fornisce sia flessibilità che rigore, assicurando che lo studio rimanga reattivo ai dati emergenti mantenendo trasparenza e riproducibilità nel suo disegno e conduzione.

Comitato Direttivo

Il Comitato Direttivo non eseguirà alcun monitoraggio clinico o di sicurezza a livello del paziente. Il suo ruolo esclusivo è valutare, a pre-specificate analisi intermedie (ogni 100 pazienti), se l'endpoint primario è stato raggiunto con sufficiente robustezza statistica. Si applicheranno le seguenti regole:

• Continuazione dell'arruolamento: se l'incidenza osservata di SSI superficiali rimane al di sopra della soglia predefinita (≤8%) o la precisione statistica non è ancora sufficiente per trarre conclusioni valide.
• Terminazione anticipata dell'arruolamento: se l'endpoint primario è raggiunto (incidenza osservata di SSI superficiali ≤8%) con adeguata potenza statistica e robustezza, indicando che l'obiettivo dello studio è stato soddisfatto.
• Rivalutazione / ricalibrazione della dimensione del campione: se le tendenze suggeriscono un potenziale beneficio ma il livello di evidenza non è ancora conclusivo, o se la qualità e completezza dei dati sono insufficienti per supportare un'analisi affidabile.

Queste regole decisionali sono progettate per garantire la trasparenza metodologica e per evitare di arruolare pazienti oltre quanto eticamente necessario per affrontare gli obiettivi dello studio.

Prontosan Wound Gel X In questo studio sarà registrato l'uso del Prontosan Wound Gel X, un gel antisettico topico a base di poliessanide, come parte delle cure standard intraoperatorie della ferita in chirurgia cardiaca tramite sternotomia mediana.

Questo prodotto sarà applicato immediatamente dopo la chiusura della pelle, direttamente sul sito chirurgico dopo chirurgia cardiaca tramite sternotomia mediana. Il protocollo di applicazione è standardizzato e riflette la pratica clinica del mondo reale: (i) dopo che l'emostasi finale è stata raggiunta, lo sterno chiuso, la pelle suturata e prima di applicare la medicazione sterile, uno strato sottile di Prontosan Wound Gel X sarà spalmato uniformemente sull'area della ferita chiusa usando tecnica sterile; (ii) il team chirurgico procederà quindi con la medicazione della ferita secondo il protocollo locale; (iii) nessuna modifica alla profilassi antibiotica sistemica o ad altre procedure intraoperatorie è richiesta come parte dello studio.

In generale, il prodotto sarà applicato solo una volta, durante la procedura chirurgica indice, e non sono pianificate applicazioni ripetute. Qualsiasi deviazione dalla procedura standardizzata (ad es., applicazione ritardata, uso di agenti topici aggiuntivi) sarà registrata nel modulo di segnalazione dei casi (eCRF) e considerata nelle analisi di sensibilità per protocollo.

Il prodotto è marcato CE e disponibile commercialmente in Europa. Sarà fornito dalla farmacia ospedaliera come parte delle forniture cliniche di routine, senza procedure speciali di etichettatura o randomizzazione. Il suo uso è in linea con le indicazioni approvate e le istruzioni standard per l'uso.

Sebbene questo sia uno studio a coorte singola, tutta la raccolta dati avverrà in un contesto ospedaliero controllato, utilizzando criteri di inclusione predefiniti, percorsi di cura perioperatoria standardizzati e valutazione sistematica degli esiti. L'uso del Prontosan Wound Gel X sarà esplicitamente documentato nella cartella chirurgica di ciascun paziente per garantire la fedeltà del trattamento. Nessuna formazione aggiuntiva è richiesta per il team chirurgico, poiché il metodo di applicazione è semplice e allineato con le pratiche esistenti di cura delle ferite.

Dimensione del Campione La dimensione del campione è stata determinata in base all'endpoint primario: la proporzione di pazienti che sviluppano SSI superficiali durante l'ospedalizzazione. In coorti storiche di pazienti sottoposti a sternotomia mediana presso la stessa istituzione, l'incidenza di SSI superficiali è variata tra il 10% e il 12%, coerente con la letteratura. Il presente studio mira a rilevare una riduzione all'8% o inferiore, considerata clinicamente rilevante nel contesto della prevenzione delle infezioni chirurgiche nel mondo reale.

Il calcolo della dimensione del campione è stato eseguito utilizzando G*Power (versione 3.1.9.7). Un test binomiale a un campione (a due code) è stato utilizzato per rilevare una riduzione nell'incidenza di SSI superficiali dal 12% (riferimento storico dal contesto dello studio, coerente con la letteratura) all'8% con l'applicazione del Prontosan Wound Gel X. Sono stati impostati un livello di significatività (α) di 0,05 e una potenza dell'80%. La dimensione del campione richiesta è stata stimata in 456 pazienti.

Tuttavia, lo studio incorpora un quadro di fattibilità adattativa con analisi intermedie condotte dopo ogni 100 pazienti. Queste analisi sono intese per rivalutare le assunzioni alla base del calcolo iniziale della dimensione del campione e consentire modifiche o terminazioni anticipate del trial basate su tendenze osservate. A seconda dell'evidenza in evoluzione riguardo all'incidenza di SSI e agli indicatori di fattibilità, potenza condizionale o probabilità posteriori bayesiane possono essere utilizzate per valutare se la dimensione del campione dovrebbe essere aumentata, ridotta o rimanere invariata.

Poiché questo è uno studio esplorativo post-marketing senza un gruppo di controllo, nessun test di ipotesi formale sarà applicato agli endpoint secondari o esplorativi. La dimensione del campione è quindi guidata esclusivamente dall'esito primario e aggiustata dinamicamente attraverso il disegno adattativo.