Dopad gélového přípravku Prontosan Wound Gel X na infekce chirurgické rány v kardiochirurgii (PRONTOSAN)

Pozadí Infekce v místě chirurgického výkonu (SSI) zůstávají jednou z nejčastějších a nejvýznamnějších infekcí spojených se zdravotní péčí (HAI) v kardiochirurgii, zejména u pacientů podstupujících mediánní sternotomii. Navzdory pokrokům v perioperační péči a protokolech prevence infekcí představují SSI stále významnou zátěž pro pooperační zotavení, bezpečnost pacientů a zdravotnické systémy.

Povrchové SSI, které postihují kůži a podkožní tkáně, tvoří významný podíl těchto infekcí a jejich klinické důsledky jsou často podceňovány. Podle celosvětových odhadů se incidence povrchových SSI po kardiochirurgickém výkonu pohybuje v rozmezí 5 % až 12 %, v závislosti na pacientské populaci, chirurgické složitosti a dodržování opatření kontroly infekce (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). V Itálii nedávná data ze surveillance naznačují srovnatelnou incidenci, přičemž u pacientů po kardiochirurgickém výkonu sternotomií dosahuje přibližně 10–12 %, zejména ve vysoce rizikových skupinách.

Klinické důsledky povrchových SSI nejsou zdaleka zanedbatelné. Jsou spojeny s prodlouženou hospitalizací, zvýšeným užíváním antibiotik, zvýšeným rizikem dehiscence rány a v některých případech s progresí k hlubším infekcím, jako je mediastinitida. Tyto komplikace navíc mohou vyžadovat další chirurgické zákroky a intenzivní péči, což dále zatěžuje zdroje zdravotní péče. Ekonomicky představují SSI značnou finanční zátěž pro nemocnice a národní zdravotní systémy. Prodloužené hospitalizace a reoperace zvyšují přímé lékařské náklady, zatímco nepřímé náklady spojené se ztrátou produktivity a sníženou kvalitou života tento dopad dále zesilují. Prevence i malého podílu SSI by mohla vést k výrazným úsporám nákladů a lepším výsledkům pacientů.

Vznik povrchových SSI po kardiochirurgickém výkonu je multifaktoriální jev ovlivněný komplexní interakcí vnitřních charakteristik pacienta, procedurálních proměnných a anatomických aspektů souvisejících s chirurgickým přístupem. Mezi vnitřní rizikové faktory patří pokročilý věk, zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI) a přítomnost komorbidit, jako je diabetes mellitus, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), periferní cévní onemocnění a imunosuprese.

Tyto faktory mohou ohrozit hojení rány, zvýšit náchylnost k infekci a oslabit imunitní odpověď hostitele, čímž predisponují pacienty k pooperačním komplikacím, včetně SSI. Procedurální faktory také významně přispívají k riziku infekce. Prodloužená operační doba, nadměrné intraoperační krvácení, použití cizích materiálů (např. sternálních drátů nebo štěpů) a celková složitost chirurgického zákroku jsou všechny spojeny s vyšší mírou SSI. Kromě toho suboptimální postupy péče o ránu, včetně nedostatečné antiseptické přípravy kůže nebo nesprávné aplikace obvazů, mohou dále zvyšovat riziko infekce.

Mediánní sternotomie, standardní přístup pro mnoho kardiochirurgických výkonů, představuje jedinečné výzvy v prevenci SSI. Anatomická lokalizace incize, střední čára nad sternem, ji vystavuje mechanickému stresu při kašli, pohybu nebo respirační podpoře. Chirurgické místo je také přilehlé k důležitým mediastinálním strukturám, což zvyšuje klinickou závažnost jakékoli infekce, která postupuje za povrchové vrstvy. Navíc centrální umístění rány zvyšuje pravděpodobnost kontaminace prostřednictvím ručního kontaktu nebo manipulace s obvazy během rutinní pooperační péče.

Současné strategie prevence SSI v kardiochirurgii se opírají o multifaktoriální balíček přístupů, který integruje opatření založená na důkazech aplikovaná v celém perioperačním kontinuu. Tyto strategie mají za cíl snížit mikrobiální kontaminaci, optimalizovat obranné mechanismy hostitele a podpořit správné hojení rány. Intraoperační preventivní protokoly zahrnují podání profylaktických antibiotik do jedné hodiny před incizí, vhodné odstranění chloupků (pokud je nutné), přísné dodržování sterilní techniky a použití antiseptických roztoků, jako je chlorhexidin-alkohol, pro přípravu kůže. Udržování normotermie, kontrola glykémie a adekvátní oxygenace jsou také uznávány jako kritické intraoperační strategie podporované mezinárodními směrnicemi, včetně těch od WHO a CDC. Pooperační opatření se zaměřují na udržení čistého a chráněného prostředí rány, minimalizaci zbytečných výměn obvazů a zajištění pečlivého sledování časných známek infekce. Vzdělávání pacientů a školení personálu v péči o rány také hrají ústřední roli v prevenci SSI.

V rámci tohoto rámce jsou topické přípravky pro péči o rány a pokročilé obvazy stále více využívány k posílení fyzické bariéry proti mikrobiální infiltraci a k modulaci lokálního prostředí rány. Antimikrobiální gely, včetně těch obsahujících polyhexanid nebo jiné antiseptické látky, se aplikují přímo na chirurgickou ránu před umístěním obvazu. Tyto přípravky mohou snížit bakteriální kolonizaci v místě incize, zmírnit lokální zánět a podpořit časné hojení tkáně. Zejména gely na bázi polyhexanidu nabízejí dvojí mechanismus účinku: antiseptickou aktivitu proti širokému spektru patogenů a narušení tvorby biofilmu, což je hlavní přispěvatel k chronické infekci a opožděnému hojení. Když jsou začleněny do standardizovaných protokolů, tyto přípravky mohou doplnit systémovou antibiotickou profylaxi a přispět ke snížení povrchových SSI, zejména u vysoce rizikových výkonů, jako je kardiochirurgie sternotomií.

Přestože jsou současné protokoly prevence SSI komplexní a multifaktoriální, povrchové SSI zůstávají v kardiochirurgii běžné, zejména po mediánní sternotomii. Navzdory slibným vlastnostem topických přípravků na bázi polyhexanidu, včetně širokospektré antimikrobiální aktivity a narušování biofilmu, jejich použití zůstává do značné míry empirické, s omezenými důkazy z prospektivních reálných studií hodnotících jejich klinický dopad. Většina dostupných dat pochází z heterogenních pacientských populací nebo nekomparativních kazuistik, což vytváří mezeru ve vysoce kvalitních důkazech potřebných k podpoře systematické integrace do standardních chirurgických postupů péče. Tato mezera v důkazech je obzvláště významná vzhledem k vysoké zátěži SSI pro pacienty i zdravotnické systémy. V kardiochirurgii mohou i povrchové infekce ran vést k závažným komplikacím, včetně opožděného zotavení, reoperací a prodloužených hospitalizací, s významnými klinickými a ekonomickými důsledky. Vzhledem k anatomické zranitelnosti ran po sternotomii a četnosti mechanického stresu v pooperačním období mohou cílené profylaktické strategie zaměřené na prostředí rány v době uzávěru poskytnout kritickou dodatečnou ochranu.

Design studie Toto je jednostudijní postmarketingová studie využívající observační jednoramenný design s adaptivními pravidly ukončení. Studie je navržena tak, aby vyhodnotila reálné účinky intraoperační aplikace Prontosan Wound Gel X na výskyt SSI u dospělých pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon mediánní sternotomií. Adaptivní složka nezahrnuje rozhodování o léčbě na úrovni pacienta, ale týká se pouze možnosti předčasného ukončení zápisu, jakmile bude dosaženo dostatečných důkazů o primárním ukazateli.

Vzhledem k postmarketingové a nekomparativní povaze studie studie nezahrnuje randomizaci ani kontrolní skupinu. Místo toho všichni způsobilí pacienti obdrží aplikaci Prontosan Wound Gel X jako součást standardizovaného intraoperačního protokolu péče o ránu. Primárním cílem je generovat předběžná reálná data o potenciálních přínosech Prontosan Wound Gel X v prevenci povrchových SSI a informovat o designu budoucích komparativních studií.

Studie přijímá flexibilní adaptivní přístup, který umožňuje provádět průběžné analýzy po každých 100 pacientech, kteří dokončí dobu hospitalizace. Tyto analýzy budou použity k: (i) vyhodnocení časných trendů ve výskytu SSI; (ii) posouzení proveditelnosti z hlediska dodržování protokolu a kvality dat; (iii) informování o možných úpravách protokolu, včetně úprav velikosti vzorku, pokud budou dosaženy předem stanovené prahové hodnoty. Protokol je navržen tak, aby dodržoval prohlášení Adaptive designs CONSORT Extension (ACE). Jinými slovy, na základě těchto analýz výkonný výbor vyhodnotí, zda již byla dosažena předem stanovená statistická prahová hodnota pro primární ukazatel, v takovém případě bude další zápis ukončen, aby se zabránilo vystavení dalších pacientů nad rámec toho, co je eticky a vědecky nezbytné.

Tento adaptivní rámec proveditelnosti umožňuje optimalizaci trajektorie studie na základě dat při zachování metodologické přísnosti. Je obzvláště vhodný pro průzkumné postmarketingové studie, kde velikost účinku, heterogenita populace a provozní logistika nejsou plně stanoveny.

Celková doba účasti pacienta odpovídá jejich celé hospitalizaci, od operace po propuštění, aby byly zachyceny všechny relevantní časné pooperační výsledky, včetně povrchových SSI, délky hospitalizace a reoperací. Není plánováno žádné další sledování po propuštění.

Adaptivní rámec proveditelnosti Tato studie přijímá adaptivní design proveditelnosti, který umožňuje předem plánované úpravy vybraných komponent studie na základě hromadících se dat získaných během průběžných analýz. Adaptivní designy jsou obzvláště vhodné pro průzkumné postmarketingové studie, kde existují nejistoty ohledně velikosti účinku, reakce populace a provozní logistiky. V tomto kontextu je adaptivní rámec zamýšlen k optimalizaci trajektorie studie tím, že umožní vyhodnocení časných signálů účinnosti, posouzení parametrů proveditelnosti, jako je dodržování protokolu a kvalita dat, a informování o možných úpravách protokolu, včetně úprav velikosti vzorku.

Průběžné analýzy budou provedeny po každých 100 pacientech, kteří dokončí dobu hospitalizace. Tyto analýzy se zaměří především na pozorovanou míru povrchových SSI ve vztahu k předem stanovené cílové prahové hodnotě 8 %, stejně jako na úplnost a konzistenci shromážděných dat a výskyt jakýchkoli neočekávaných bezpečnostních signálů. Na základě těchto průběžných výsledků může výkonný výbor studie doporučit pokračování podle plánu, přepočet velikosti vzorku, úpravy protokolu nebo předčasné ukončení studie. Rozhodnutí budou učiněna v souladu s předem stanovenými adaptačními pravidly navrženými tak, aby zachovala statistickou platnost a vědeckou integritu.

Adaptační mechanismus bude následovat skupinovou sekvenční strukturu s příslušnými statistickými ochrannými opatřeními, včetně funkcí utrácení alfa, aby byla kontrolována celková chyba typu I. Design je v souladu s regulačními principy uvedenými v metodických a reportovacích standardech stanovených prohlášením Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE). Tento přístup poskytuje flexibilitu i přísnost, zajišťuje, že studie zůstává citlivá na nově se objevující data, a zároveň zachovává transparentnost a reprodukovatelnost ve svém designu a provádění.

Výkonný výbor

Výkonný výbor nebude provádět žádné klinické nebo bezpečnostní monitorování na úrovni pacienta. Jeho výhradní rolí je vyhodnotit v předem stanovených průběžných analýzách (každých 100 pacientů), zda byl primární ukazatel dosažen s dostatečnou statistickou robustností. Budou platit následující pravidla:

• Pokračování zápisu: pokud pozorovaná incidence povrchových SSI zůstává nad předem stanovenou prahovou hodnotou (≤8 %) nebo statistická přesnost ještě není dostatečná k vyvození platných závěrů.
• Předčasné ukončení zápisu: pokud je primární ukazatel dosažen (pozorovaná incidence povrchových SSI ≤8 %) s adekvátní statistickou silou a robustností, což naznačuje, že cíl studie byl splněn.
• Přehodnocení / přepočet velikosti vzorku: pokud trendy naznačují potenciální přínos, ale úroveň důkazů ještě není průkazná, nebo pokud kvalita a úplnost dat jsou nedostatečné k podpoře spolehlivé analýzy.

Tato rozhodovací pravidla jsou navržena tak, aby zajistila metodologickou transparentnost a zabránila zápisu pacientů nad rámec toho, co je eticky nutné k řešení cílů studie.

Prontosan Wound Gel X V této studii bude zaznamenáno použití Prontosan Wound Gel X, topického antiseptického gelu na bázi polyhexanidu, jako součásti standardní intraoperační péče o ránu v kardiochirurgii mediánní sternotomií.

Tento přípravek bude aplikován bezprostředně po uzavření kůže přímo na chirurgické místo po kardiochirurgickém výkonu mediánní sternotomií. Aplikační protokol je standardizovaný a odráží reálnou klinickou praxi: (i) po dosažení konečné hemostázy, uzavření sterna, sešití kůže a před aplikací sterilního obvazu bude tenká vrstva Prontosan Wound Gel X rovnoměrně rozetřena po uzavřené oblasti rány za použití sterilní techniky; (ii) chirurgický tým poté pokračuje v obvazování rány podle místního protokolu; (iii) jako součást studie nejsou vyžadovány žádné změny systémové antibiotické profylaxe nebo jiných intraoperačních postupů.

Celkově bude přípravek aplikován pouze jednou během indexového chirurgického výkonu a nejsou plánovány opakované aplikace. Jakákoli odchylka od standardizovaného postupu (např. opožděná aplikace, použití dalších topických přípravků) bude zaznamenána v případě reportovacího formuláře (eCRF) a zohledněna v senzitivních analýzách per-protokol.

Přípravek je CE označen a komerčně dostupný v Evropě. Bude poskytován nemocniční lékárnou jako součást rutinního klinického zásobování, bez speciálního označování nebo randomizačních postupů. Jeho použití je v souladu se schválenými indikacemi a standardními pokyny k použití.

Přestože se jedná o jednostudijní studii, všechna sběraná data budou získávána v kontrolovaném nemocničním prostředí za použití předem stanovených inkluzních kritérií, standardizovaných perioperačních postupů péče a systematického hodnocení výsledků. Použití Prontosan Wound Gel X bude explicitně zdokumentováno v chirurgické dokumentaci každého pacienta, aby byla zajištěna věrnost léčby. Pro chirurgický tým není vyžadován žádný další výcvik, protože aplikační metoda je jednoduchá a v souladu s existujícími postupy péče o rány.

Velikost vzorku Velikost vzorku byla stanovena na základě primárního ukazatele: podíl pacientů, u kterých se během hospitalizace vyvinou povrchové SSI. V historických kohortách pacientů podstupujících mediánní sternotomii ve stejné instituci se incidence povrchových SSI pohybovala mezi 10 % a 12 %, což je v souladu s literaturou. Tato studie si klade za cíl detekovat snížení na 8 % nebo méně, což je v kontextu prevence chirurgických infekcí v reálném světě považováno za klinicky relevantní.

Výpočet velikosti vzorku byl proveden pomocí G*Power (verze 3.1.9.7). Byl použit jednovýběrový binomický test (oboustranný) k detekci snížení incidence povrchových SSI z 12 % (historický odkaz z kontextu studie, který je v souladu s literaturou) na 8 % s aplikací Prontosan Wound Gel X. Byly nastaveny hladina významnosti (α) 0,05 a síla 80 %. Odhadovaná požadovaná velikost vzorku byla 456 pacientů.

Studie však zahrnuje adaptivní rámec proveditelnosti s průběžnými analýzami provedenými po každých 100 pacientech. Tyto analýzy mají za cíl přehodnotit předpoklady podkladající počáteční výpočet velikosti vzorku a umožnit časnou úpravu nebo ukončení studie na základě pozorovaných trendů. V závislosti na vyvíjejících se důkazech o incidenci SSI a ukazatelích proveditelnosti může být použita podmíněná síla nebo bayesovské posteriorní pravděpodobnosti k vyhodnocení, zda by měla být velikost vzorku zvýšena, snížena nebo ponechána beze změny.

Protože se jedná o průzkumnou postmarketingovou studii bez kontrolní skupiny, nebude na sekundární nebo průzkumné ukazatele aplikováno formální testování hypotéz. Velikost vzorku je tedy řízena výhradně primárním výsledkem a dynamicky upravována prostřednictvím adaptivního designu.