Effekten af Prontosan Wound Gel X på kirurgiske stedinfektioner i hjertekirurgi (PRONTOSAN)

Baggrund Kirurgisk stedinfektioner (SSI'er) forbliver en af de hyppigste og mest indflydelsesrige sundhedsrelaterede infektioner (HAI'er) i hjertekirurgi, især hos patienter, der gennemgår median sternotomi. Trods fremskridt i perioperativ pleje og infektionsforebyggelsesprotokoller fortsætter SSI'er med at udgøre en betydelig byrde for postoperativ genopretning, patientsikkerhed og sundhedssystemer.

Overfladiske SSI'er, som involverer huden og det subkutane væv, udgør en betydelig andel af disse infektioner og undervurderes ofte med hensyn til deres kliniske implikationer. Ifølge globale estimater varierer incidensen af overfladiske SSI'er efter hjertekirurgi mellem 5% og 12%, afhængigt af patientpopulationen, kirurgisk kompleksitet og overholdelse af infektionskontrollforanstaltninger (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). I Italien antyder nylige overvågningsdata en sammenlignelig incidens, med rater hos hjertekirurgipatienter, der gennemgår sternotomi, på omkring 10-12%, især i højrisikogrupper.

De kliniske konsekvenser af overfladiske SSI'er er langt fra ubetydelige. De er forbundet med forlængede hospitalsophold, øget brug af antibiotika, forhøjet risiko for sårdehiscens og i nogle tilfælde progression til dybere infektioner som mediastinitis. Desuden kan disse komplikationer kræve yderligere kirurgiske indgreb og intensivbehandling, hvilket yderligere belaster sundhedsressourcerne. Økonomisk påfører SSI'er en betydelig omkostningsbyrde på hospitaler og nationale sundhedssystemer. Forlængede hospitalsindlæggelser og genoperationer øger de direkte medicinske omkostninger, mens indirekte omkostninger relateret til tab af produktivitet og reduceret livskvalitet yderligere forstærker virkningen. Forebyggelse af selv en beskeden andel af SSI'er kunne resultere i betydelige omkostningsbesparelser og forbedrede patientresultater.

Udviklingen af overfladiske SSI'er efter hjertekirurgi er et multifaktorielt fænomen påvirket af et komplekst samspil af intrinsiske patientkarakteristika, procedurevariabler og anatomiske overvejelser relateret til den kirurgiske tilgang. Intrinsiske risikofaktorer inkluderer fremskreden alder, forhøjet kropsmasseindeks (BMI) og tilstedeværelsen af komorbide tilstande som diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), perifer vaskulær sygdom og immunsuppression.

Disse faktorer kan kompromittere sårheling, øge modtagelighed for infektion og svække værtsimmunsvaret, hvilket derved disponerer patienter for postoperative komplikationer, herunder SSI'er. Procedurefaktorer bidrager også væsentligt til infektionsrisiko. Forlænget operationstid, overdreven intraoperativ blødning, brug af fremmedmateriale (f.eks. sternale tråde eller graft) og den overordnede kompleksitet af det kirurgiske indgreb er alle forbundet med højere rater af SSI'er. Desuden kan suboptimale sårplejepraksisser, herunder utilstrækkelig hudantiseptik eller ukorrekt påføring af bandager, yderligere forhøje infektionsrisikoen.

Median sternotomi, standardtilgangen for mange hjertekirurgiske indgreb, præsenterer unikke udfordringer i forebyggelse af SSI'er. Incisionens anatomiske placering, midtlinjen, over sternum, udsætter den for mekanisk stress fra hoste, bevægelse eller respiratorisk støtte. Det kirurgiske sted er også tilstødende kritiske mediastinale strukturer, hvilket øger den kliniske alvorlighed af enhver infektion, der fremskrider ud over de overfladiske lag. Derudover øger sårrets centrale placering sandsynligheden for kontaminering gennem håndkontakt eller bandagemanipulation under rutinemæssig postoperativ pleje.

Nuværende SSI-forebyggelsesstrategier i hjertekirurgi er baseret på en flerfacetteret bundle-tilgang, der integrerer evidensbaserede foranstaltninger anvendt gennem hele den perioperative kontinuum. Disse strategier har til formål at reducere mikrobiel kontaminering, optimere værtsforsvarsmekanismer og fremme korrekt sårheling. Intraoperative forebyggelsesprotokoller inkluderer administration af profylaktisk antibiotika inden for en time før incision, passende hårfjerning (hvis nødvendigt), streng overholdelse af steril teknik og brug af antiseptiske opløsninger som chlorhexidin-alkohol til hudforberedelse. Opretholdelse af normotermi, glykæmisk kontrol og tilstrækkelig oxygenering anerkendes også som kritiske intraoperative strategier godkendt af internationale retningslinjer, herunder dem fra WHO og CDC. Postoperative foranstaltninger fokuserer på at opretholde et rent og beskyttet sårmiljø, minimere unødvendige bandageskift og sikre tæt overvågning for tidlige tegn på infektion. Patientuddannelse og personaleuddannelse i sårpleje spiller også en central rolle i SSI-forebyggelse.

Inden for denne ramme anvendes topikale sårplejeprodukter og avancerede bandager i stigende grad til at forbedre den fysiske barriere mod mikrobiel infiltration og til at modulere det lokale sårmiljø. Antimikrobielle geler, herunder dem indeholdende polyhexanid eller andre antiseptiske midler, påføres direkte på det kirurgiske sår før bandageplacering. Disse produkter kan reducere bakteriel kolonisering på incisionsstedet, mindske lokal inflammation og støtte tidlig vævsheling. Især polyhexanid-baserede geler tilbyder en dobbelt virkningsmekanisme: antiseptisk aktivitet mod et bredt spektrum af patogener og forstyrrelse af biofilmdannelse, som er en stor bidragyder til kronisk infektion og forsinket healing. Når de inkorporeres i standardiserede protokoller, kan disse produkter komplementere systemisk antibiotikaprofylakse og bidrage til at reducere overfladiske SSI'er, især i højrisikoprocedurer som hjertekirurgi via sternotomi.

Selvom nuværende SSI-forebyggelsesprotokoller er omfattende og multifaktorielle, forbliver overfladiske SSI'er udbredte i hjertekirurgi, især efter median sternotomi. Trods de lovende egenskaber ved polyhexanid-baserede topikale midler, herunder bredspektret antimikrobiel aktivitet og biofilmforstyrrelse, forbliver deres brug stort set empirisk, med begrænset evidens fra prospektive, virkelighedsnære studier, der evaluerer deres kliniske indvirkning. De fleste tilgængelige data stammer fra heterogene patientpopulationer eller ikke-komparative caseserier, hvilket efterlader et hul i den højkvalitetsevidence, der kræves for at støtte systematisk integration i standard kirurgiske plejeforløb. Dette evidenshul er især betydeligt givet den høje byrde af SSI'er på både patienter og sundhedssystemer. I hjertekirurgi kan selv overfladiske sårinfektioner føre til alvorlige komplikationer, herunder forsinket genopretning, genoperationer og forlængede hospitalsophold, med betydelige kliniske og økonomiske konsekvenser. Givet sternotomisårs anatomiske sårbarhed og hyppigheden af mekanisk stress i den postoperative periode kan målrettede profylaktiske strategier, der adresserer sårmiljøet ved lukningstidspunktet, give kritisk yderligere beskyttelse.

Studiedesign Dette er et enkeltkohort, post-market studie, der anvender et observationsbaseret, enkeltarmet design med adaptive stopregler. Studiet er designet til at evaluere de virkelighedsnære effekter af intraoperativ påføring af Prontosan Wound Gel X på forekomsten af SSI'er hos voksne patienter, der gennemgår hjertekirurgi via median sternotomi. Den adaptive komponent involverer ikke patientniveau behandlingsbeslutninger, men udelukkende muligheden for en tidlig afslutning af rekruttering, nok tilstrækkelig evidens om primærendepunktet er opnået.

Givet studietes post-marketing og ikke-komparative natur, involverer studiet ikke randomisering eller en kontrolgruppe. I stedet vil alle kvalificerede patienter modtage Prontosan Wound Gel X påføring som del af en standardiseret intraoperativ sårplejeprotokol. Det primære mål er at generere foreløbige, virkelighedsnære data om de potentielle fordele ved Prontosan Wound Gel X i forebyggelse af overfladiske SSI'er og at informere designet af fremtidige komparative forsøg.

Studiet anvender en fleksibel adaptiv tilgang, der tillader interimanalyser at blive udført efter hver 100. patient har afsluttet deres hospitalsperiode. Disse analyser vil blive brugt til: (i) at evaluere tidlige tendenser i SSI-forekomst; (ii) at vurdere gennemførlighed med hensyn til protokolovertrædelse og datakvalitet; (iii) at informere om mulige protokolmodifikationer, herunder justeringer af stikprøvestørrelse, hvis foruddefinerede tærskler opnås. Protokollen er designet til at overholde The Adaptive designs CONSORT Extension (ACE) erklæringen. Med andre ord, baseret på disse analyser, vil Steering Committee evaluere, om den forudspecificerede statistiske tærskel for primærendepunktet allerede er opnået, i hvilket tilfælde yderligere rekruttering vil blive afbrudt for at undgå at udsætte yderligere patienter ud over, hvad der er etisk og videnskabeligt nødvendigt.

Dette adaptive gennemførlighedsrammeværk tillader datadrevet optimering af studieforløbet samtidig med, at metodologisk strenghed opretholdes. Det er særligt velegnet til eksplorative, post-marketing studier, hvor effektstørrelsen, populationsheterogeniteten og operationel logistik ikke er fuldt etableret.

Den samlede varighed af patientdeltagelse svarer til deres hele hospitalsophold, fra kirurgi til udskrivning, for at indfange alle relevante tidlige postoperative resultater, herunder overfladiske SSI'er, hospitalsopholdsvarighed og genoperationer. Der er ikke planlagt yderligere opfølgning ud over udskrivning.

Adaptivt Gennemførlighedsrammeværk Dette studie anvender et adaptivt gennemførlighedsdesign, der tillader forudplanlagte modifikationer af udvalgte forsøgskomponenter baseret på akkumulerende data opnået under interimanalyser. Adaptive designs er særligt velegnede til eksplorative, post-marketing studier, hvor der eksisterer usikkerheder vedrørende effektstørrelse, populationsrespons og operationel logistik. I denne kontekst er det adaptive rammeværk beregnet til at optimere studieforløbet ved at muliggøre evaluering af tidlige effektsignaler, vurdere gennemførlighedsparametre som protokolovertrædelse og datakvalitet og informere om potentielle forbedringer af protokollen, herunder justeringer af stikprøvestørrelse.

Interimanalyser vil blive udført efter hver 100. patient har afsluttet deres hospitalsperiode. Disse analyser vil primært fokusere på den observerede rate af overfladiske SSI'er i forhold til den forudspecificerede måltaerskel på 8%, samt på fuldstændigheden og konsistensen af indsamlede data og fremkomsten af eventuelle uventede sikkerhedssignaler. Baseret på disse interimresultater kan studiestyringsudvalget anbefale fortsættelse som planlagt, stikprøvestørrelse rekalibrering, protokolmodifikationer eller tidlig afslutning af forsøget. Beslutninger vil blive truffet i overensstemmelse med forudspecificerede adaptationsregler designet til at bevare statistisk validitet og videnskabelig integritet.

Adaptationsmekanismen vil følge en gruppesekventiel struktur, med passende statistiske sikkerhedsforanstaltninger, herunder alpha-spending funktioner, for at kontrollere den samlede type I fejlrate. Designet er i overensstemmelse med de regulatoriske principper skitseret i de metodologiske og rapporteringsstandarder fastsat af Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE) erklæringen. Denne tilgang giver både fleksibilitet og strenghed, hvilket sikrer, at studiet forbliver responsivt over for fremkommende data samtidig med, at det opretholder gennemsigtighed og reproducerbarhed i dets design og gennemførelse.

Styringsudvalg

Styringsudvalget vil ikke udføre nogen patientniveau klinisk eller sikkerhedsovervågning. Dets eksklusive rolle er at evaluere, ved forudspecificerede interimanalyser (hver 100. patient), om primærendepunktet er opnået med tilstrækkelig statistisk robusthed. Følgende regler vil gælde:

• Fortsættelse af rekruttering: hvis den observerede incidens af overfladiske SSI'er forbliver over den foruddefinerede tærskel (≤8%) eller statistisk præcision endnu ikke er tilstrækkelig til at drage gyldige konklusioner.
• Tidlig afslutning af rekruttering: hvis primærendepunktet opnås (observeret incidens af overfladiske SSI'er ≤8%) med tilstrækkelig statistisk styrke og robusthed, hvilket indikerer, at studieformålet er opfyldt.
• Genvurdering / stikprøvestørrelse rekalibrering: hvis tendenser antyder en potentiel fordel, men bevisniveauet endnu ikke er afgørende, eller hvis datakvalitet og fuldstændighed er utilstrækkelige til at understøtte en pålidelig analyse.

Disse beslutningsregler er designet til at sikre metodologisk gennemsigtighed og at undgå at rekruttere patienter ud over, hvad der er etisk nødvendigt for at adressere studieformålene

Prontosan Wound Gel X I dette studie vil brugen af Prontosan Wound Gel X, en polyhexanid-baseret topikal antiseptisk gel, blive registreret som del af standard intraoperativ sårpleje i hjertekirurgi via median sternotomi.

Dette produkt vil blive påført umiddelbart efter hudlukning, direkte på det kirurgiske sted efter hjertekirurgi via median sternotomi. Påføringsprotokollen er standardiseret og afspejler virkelighedsnær klinisk praksis: (i) efter endelig hemostase er opnået, sternum lukket, hud sutureret, og før påføring af den sterile bandage, vil et tyndt lag Prontosan Wound Gel X blive spredt jævnt over det lukkede sår område ved brug af steril teknik; (ii) det kirurgiske team vil derefter fortsætte med sårbandagering i henhold til lokal protokol; (iii) der kræves ingen ændringer i systemisk antibiotikaprofylakse eller andre intraoperative procedurer som del af studiet.

Overordnet vil produktet kun blive påført én gang, under indekskirurgiproceduren, og der er ikke planlagt gentagne påføringer. Enhver afvigelse fra den standardiserede procedure (f.eks. forsinket påføring, brug af yderligere topikale midler) vil blive registreret i case report form (eCRF) og overvejet i per-protokol følsomhedsanalyser.

Produktet er CE-mærket og kommercielt tilgængeligt i Europa. Det vil blive leveret af hospitalets apotek som del af rutinemæssig klinisk forsyning, uden speciel mærkning eller randomiseringsprocedurer. Dets brug er i overensstemmelse med godkendte indikationer og standard brugsanvisninger.

Selvom dette er et enkeltkohort studie, vil al dataindsamling finde sted i en kontrolleret hospitalsmiljø, ved brug af foruddefinerede inklusionskriterier, standardiserede perioperative plejeforløb og systematisk resultatvurdering. Brugen af Prontosan Wound Gel X vil blive eksplicit dokumenteret i hver patients kirurgiske journal for at sikre behandlingsfidelitet. Der kræves ingen yderligere træning for det kirurgiske team, da påføringsmåden er simpel og i overensstemmelse med eksisterende sårplejepraksisser.

Stikprøvestørrelse Stikprøvestørrelsen blev bestemt baseret på primærendepunktet: andelen af patienter, der udvikler overfladiske SSI'er under hospitalsindlæggelse. I historiske kohorter af patienter, der gennemgår median sternotomi på samme institution, har incidensen af overfladiske SSI'er varieret mellem 10% og 12%, hvilket er i overensstemmelse med litteraturen. Nærværende studie sigter mod at detektere en reduktion til 8% eller lavere, hvilket betragtes som klinisk relevant i konteksten af virkelighedsnær kirurgisk infektionsforebyggelse.

Stikprøvestørrelseberegning blev udført ved brug af G*Power (version 3.1.9.7). En enkeltstikprøve binomialtest (tosidet) blev brugt til at detektere en reduktion i incidensen af overfladiske SSI'er fra 12% (historisk reference fra studietes kontekst, som er sammenhængende med litteraturen) til 8% med påføring af Prontosan Wound Gel X. Et signifikansniveau (α) på 0,05 og en styrke på 80% blev sat. Den nødvendige stikprøvestørrelse blev estimeret til at være 456 patienter.

Imidlertid inkorporerer studiet et adaptivt gennemførlighedsrammeværk med interimanalyser udført efter hver 100. patient. Disse analyser er beregnet til at genvurdere antagelserne bag den oprindelige stikprøvestørrelseberegning og at tillade tidlig forsøgsmodifikation eller afslutning baseret på observerede tendenser. Afhængigt af den udviklende evidens vedrørende SSI-incidens og gennemførlighedsindikatorer kan betinget styrke eller bayesianske posterior sandsynligheder blive brugt til at evaluere, om stikprøvestørrelsen bør øges, reduceres eller forblive uændret.

Da dette er et eksplorativt post-market studie uden en kontrolgruppe, vil der ikke blive anvendt formel hypotesetestning på sekundære eller eksplorative endepunkter. Stikprøvestørrelsen er derfor udelukkende drevet af det primære resultat og justeret dynamisk gennem det adaptive design.