Effekten av Prontosan Wound Gel X på kirurgiske sårinfeksjoner i hjertekirurgi (PRONTOSAN)

Bakgrunn Operasjonssårinfeksjoner (SSI) forblir en av de hyppigste og mest betydningsfulle helsetjeneste-assosierte infeksjonene (HAI) i hjertekirurgi, spesielt hos pasienter som gjennomgår median sternotomi. Til tross for fremskritt i perioperativ omsorg og infeksjonsforebyggende protokoller, fortsetter SSI å utgjøre en betydelig belastning for postoperativ rekonvalesens, pasientsikkerhet og helsetjenester.

Overfladiske SSI, som involverer hud og underhudsvev, utgjør en betydelig andel av disse infeksjonene og blir ofte undervurdert når det gjelder deres kliniske implikasjoner. Ifølge globale estimater varierer forekomsten av overfladiske SSI etter hjertekirurgi mellom 5 % og 12 %, avhengig av pasientpopulasjonen, kirurgisk kompleksitet og overholdelse av infeksjonskontrolltiltak (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). I Italia tyder nylig overvåkingsdata på en sammenlignbar forekomst, med rater hos hjertekirurgipasienter som gjennomgår sternotomi på omtrent 10–12 %, spesielt i høytrisikogrupper.

De kliniske konsekvensene av overfladiske SSI er langt fra ubetydelige. De er forbundet med forlenget sykehusopphold, økt bruk av antibiotika, økt risiko for sårdehisens og i noen tilfeller progresjon til dypinfeksjoner som mediastinitis. Videre kan disse komplikasjonene kreve ytterligere kirurgiske inngrep og intensivbehandling, noe som ytterligere belaster helsetjenestenes ressurser. Økonomisk påfører SSI en betydelig kostnadsbelastning for sykehus og nasjonale helsesystemer. Forlengede sykehusopphold og reoperasjoner øker de direkte medisinske kostnadene, mens indirekte kostnader knyttet til tap av produktivitet og redusert livskvalitet forsterker virkningen ytterligere. Å forhindre selv en beskjeden andel SSI kan føre til betydelige kostnadsbesparelser og forbedrede pasientutfall.

Utviklingen av overfladiske SSI etter hjertekirurgi er et multifaktoriell fenomen påvirket av et komplekst samspill av iboende pasientegenskaper, prosedyrevariabler og anatomiske hensyn knyttet til kirurgisk tilnærming. Iboende risikofaktorer inkluderer høy alder, økt kroppsmasseindeks (BMI) og tilstedeværelse av komorbide tilstander som diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), perifer vaskulær sykdom og immunsuppresjon.

Disse faktorene kan svekke sårheling, øke mottakelighet for infeksjon og svekke vertens immunrespons, og dermed predisponere pasienter for postoperative komplikasjoner, inkludert SSI. Prosedyrefaktorer bidrar også betydelig til infeksjonsrisiko. Forlenget operasjonstid, overdreven intraoperativ blødning, bruk av fremmede materialer (f.eks. sternale ledninger eller graft) og den generelle kompleksiteten til det kirurgiske inngrepet er alle forbundet med høyere forekomst av SSI. Videre kan suboptimale sårstellrutiner, inkludert utilstrekkelig hudantiseptikk eller feil bruk av bandasjer, øke infeksjonsrisikoen ytterligere.

Median sternotomi, standardtilnærmingen for mange hjertekirurgiske inngrep, presenterer unike utfordringer i SSI-forebygging. Den anatomiske beliggenheten til inngrepet, midtlinjen over sternum, utsetter det for mekanisk stress fra host, bevegelse eller respiratorisk støtte. Kirurgisk område er også tilstøtende til kritiske mediastinale strukturer, noe som øker den kliniske alvorligheten av enhver infeksjon som utvikler seg utover de overfladiske lagene. I tillegg øker den sentrale beliggenheten til såret sannsynligheten for kontaminering gjennom håndkontakt eller bandasjemanipulering under rutinemessig postoperativ pleie.

Nåværende SSI-forebyggende strategier i hjertekirurgi baserer seg på en flersidig bunt-tilnærming som integrerer evidensbaserte tiltak anvendt gjennom hele den perioperative kontinuumet. Disse strategiene har som mål å redusere mikrobiell kontaminering, optimalisere vertens forsvarsmekanismer og fremme riktig sårheling. Intraoperative forebyggende protokoller inkluderer administrering av profylaktiske antibiotika innen én time før inngrep, passende hårfjerning (om nødvendig), streng overholdelse av steril teknikk og bruk av antiseptiske løsninger som klorheksidin-alkohol for hudforberedelse. Opprettholdelse av normotermi, glykemisk kontroll og tilstrekkelig oksygenering er også anerkjent som kritiske intraoperative strategier støttet av internasjonale retningslinjer, inkludert fra WHO og CDC. Postoperative tiltak fokuserer på å opprettholde et rent og beskyttet sårmiljø, minimere unødvendige bandasjeskift og sikre nøye overvåkning for tidlige tegn på infeksjon. Pasientopplæring og personaleopplæring i sårstell spiller også en sentral rolle i SSI-forebygging.

Innenfor dette rammeverket brukes topiske sårstellprodukter og avanserte bandasjer i økende grad for å forbedre den fysiske barrieren mot mikrobiell infiltrering og modulere det lokale sårmiljøet. Antimikrobielle geler, inkludert de som inneholder polyheksanid eller andre antiseptiske midler, påføres direkte på det kirurgiske såret før bandasjepåføring. Disse produktene kan redusere bakteriekolonisering ved inngrepsstedet, dempe lokal betennelse og støtte tidlig vevshelbredelse. Spesielt tilbyr polyheksanid-baserte geler en dobbel virkningsmekanisme: antiseptisk aktivitet mot et bredt spekter av patogener og forstyrrelse av biofilmdannelse, som er en hovedbidragsyter til kronisk infeksjon og forsinket helbredelse. Når de integreres i standardiserte protokoller, kan disse produktene supplere systemisk antibiotikaprofylakse og bidra til å redusere overfladiske SSI, spesielt i høytrisikoprosedyrer som hjertekirurgi via sternotomi.

Selv om nåværende SSI-forebyggende protokoller er omfattende og multifaktorielle, forblir overfladiske SSI utbredt i hjertekirurgi, spesielt etter median sternotomi. Til tross for de lovende egenskapene til polyheksanid-baserte topiske midler, inkludert bredspektret antimikrobiell aktivitet og biofilmforstyrrelse, forblir deres bruk i stor grad empirisk, med begrenset bevis fra prospektive, virkelige studier som evaluerer deres kliniske påvirkning. De fleste tilgjengelige data stammer fra heterogene pasientpopulasjoner eller ikke-komparative kasusserier, noe som etterlater et gap i høykvalitetsbevisene som kreves for å støtte systematisk integrasjon i standard kirurgiske pleiebaner. Dette bevisgapet er spesielt betydningsfullt gitt den høye belastningen av SSI på både pasienter og helsetjenester. I hjertekirurgi kan selv overfladiske sårinfeksjoner føre til alvorlige komplikasjoner, inkludert forsinket rekonvalesens, reoperasjoner og forlenget sykehusopphold, med betydelige kliniske og økonomiske konsekvenser. Gitt den anatomiske sårbarheten til sternotomisår og hyppigheten av mekanisk stress i postoperativ periode, kan målrettede profylaktiske strategier som adresserer sår miljøet på lukkingstidspunktet gi kritisk ekstra beskyttelse.

Studiedesign Dette er en enkeltkohort, post-markedsføringsstudie som benytter et observasjonelt, enkeltarmsdesign med adaptive stopperegler. Studien er designet for å evaluere de virkelige virkningene av intraoperativ påføring av Prontosan Wound Gel X på forekomsten av SSI hos voksne pasienter som gjennomgår hjertekirurgi via median sternotomi. Den adaptive komponenten involverer ikke behandlingsbeslutninger på pasientnivå, men handler utelukkende om muligheten for tidlig avslutning av rekruttering nok en gang tilstrekkelig bevis på primærendepunktet er nådd.

Gitt studiens post-markedsførings og ikke-komparative natur, involverer ikke studien randomisering eller en kontrollgruppe. I stedet vil alle kvalifiserte pasienter motta Prontosan Wound Gel X-påføring som en del av en standardisert intraoperativ sårstellprotokoll. Det primære målet er å generere foreløpige, virkelige data om de potensielle fordelene med Prontosan Wound Gel X i forebygging av overfladiske SSI og å informere designet av fremtidige komparative studier.

Studien tar i bruk en fleksibel adaptiv tilnærming som tillater interimanalyser å bli utført etter hver 100. pasient fullfører sykehusoppholdet. Disse analysene vil bli brukt til: (i) evaluere tidlige trender i SSI-forekomst; (ii) vurdere gjennomførbarhet når det gjelder protokolloverholdelse og datakvalitet; (iii) informere om mulige protokollmodifikasjoner, inkludert justeringer av utvalgsstørrelse, hvis forhåndsdefinerte terskler er nådd. Protokollen er designet for å overholde The Adaptive designs CONSORT Extension (ACE)-uttalelsen. Med andre ord, basert på disse analysene, vil styringsutvalget vurdere om den forhåndsspesifiserte statistiske terskelen for primærendepunktet allerede er oppnådd, i så fall vil ytterligere rekruttering bli avbrutt for å unngå å utsette flere pasienter utover det som er etisk og vitenskapelig nødvendig.

Dette adaptive gjennomførbarhetsrammeverket tillater datadrevet optimalisering av studiens bane samtidig som metodisk strenghet opprettholdes. Det er spesielt egnet for utforskende, post-markedsføringsstudier hvor effektstørrelse, populasjonsheterogenitet og operasjonell logistikk ikke er fullt etablert.

Den totale varigheten av pasientdeltakelse tilsvarer hele sykehusoppholdet, fra kirurgi til utskrivelse, for å fange alle relevante tidlige postoperative utfall, inkludert overfladiske SSI, sykehusliggetid og reoperasjoner. Ingen ytterligere oppfølging utover utskrivelse er planlagt.

Adaptivt gjennomførbarhetsrammeverk Denne studien tar i bruk et adaptivt gjennomførbarhetsdesign som tillater prospektivt planlagte modifikasjoner til utvalgte studiekomponenter basert på akkumulerende data oppnådd under interimanalyser. Adaptive design er spesielt egnet for utforskende, post-markedsføringsstudier hvor det eksisterer usikkerhet angående effektstørrelse, populasjonsrespons og operasjonell logistikk. I denne sammenheng er det adaptive rammeverket ment å optimalisere studiens bane ved å muliggjøre evaluering av tidlige effektivitetssignaler, vurdere gjennomførbarhetsparametere som protokolloverholdelse og datakvalitet, og informere om potensielle forbedringer av protokollen, inkludert justeringer av utvalgsstørrelse.

Interimanalyser vil bli utført etter hver 100. pasient har fullført sykehusoppholdet. Disse analysene vil primært fokusere på den observerte raten av overfladiske SSI i forhold til den forhåndsspesifiserte målterskelen på 8 %, samt på fullstendighet og konsistens av innsamlede data og fremveksten av eventuelle uventede sikkerhetssignaler. Basert på disse interimresultatene kan studiens styringsutvalg anbefale fortsettelse som planlagt, utvalgsstørrelse rekalibrering, protokollmodifikasjoner eller tidlig avslutning av studien. Beslutninger vil bli tatt i samsvar med forhåndsspesifiserte adapteringsregler designet for å bevare statistisk gyldighet og vitenskapelig integritet.

Adapteringsmekanismen vil følge en gruppesekvensiell struktur, med passende statistiske sikkerhetstiltak, inkludert alpha-spending-funksjoner, for å kontrollere den totale type I-feilraten. Designet er i tråd med de regulatoriske prinsippene skissert i de metodiske og rapporteringsstandardene satt frem av Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE)-uttalelsen. Denne tilnærmingen gir både fleksibilitet og strenghet, og sikrer at studien forblir responsiv til nye data samtidig som den opprettholder åpenhet og reproduserbarhet i sitt design og gjennomføring.

Styringsutvalg

Styringsutvalget vil ikke utføre noen pasientnivå klinisk eller sikkerhetsovervåking. Det eksklusive rollen er å evaluere, ved forhåndsspesifiserte interimanalyser (hver 100. pasient), om primærendepunktet er nådd med tilstrekkelig statistisk robusthet. Følgende regler vil gjelde:

• Fortsettelse av rekruttering: hvis den observerte forekomsten av overfladiske SSI forblir over den forhåndsdefinerte terskelen (≤8 %) eller statistisk presisjon ennå ikke er tilstrekkelig til å trekke gyldige konklusjoner.
• Tidlig avslutning av rekruttering: hvis primærendepunktet er oppnådd (observert forekomst av overfladiske SSI ≤8 %) med tilstrekkelig statistisk styrke og robusthet, noe som indikerer at studieformålet er oppfylt.
• Revurdering / utvalgsstørrelse rekalibrering: hvis trender antyder en potensiell fordel men bevisnivået ennå ikke er konklusivt, eller hvis datakvalitet og fullstendighet er utilstrekkelig til å støtte en pålitelig analyse.

Disse beslutningsreglene er designet for å sikre metodisk åpenhet og unngå å rekruttere pasienter utover det som er etisk nødvendig for å adressere studieformålene

Prontosan Wound Gel X I denne studien vil bruken av Prontosan Wound Gel X, en polyheksanid-basert topisk antiseptisk gel, bli registrert som en del av standard intraoperativ sårstell i hjertekirurgi via median sternotomi.

Dette produktet vil bli påført umiddelbart etter hudlukking, direkte på det kirurgiske området etter hjertekirurgi via median sternotomi. Påføringsprotokollen er standardisert og gjenspeiler virkelig klinisk praksis: (i) etter at endelig hemostase er oppnådd, sternum lukket, hud sydd og før påføring av steril bandasje, vil et tynt lag Prontosan Wound Gel X bli spredt jevnt over det lukkede sår området ved bruk av steril teknikk; (ii) det kirurgiske teamet vil deretter fortsette med sårbandasjering i henhold til lokal protokoll; (iii) ingen endringer i systemisk antibiotikaprofylakse eller andre intraoperative prosedyrer kreves som en del av studien.

Totalt sett vil produktet kun bli påført én gang, under indeks kirurgisk prosedyre, og ingen gjentatte påføringer er planlagt. Eventuelle avvik fra standardisert prosedyre (f.eks. forsinket påføring, bruk av ytterligere topiske midler) vil bli registrert i case report form (eCRF) og vurdert i per-protokoll sensitivitetsanalyser.

Produktet er CE-merket og kommersielt tilgjengelig i Europa. Det vil bli levert av sykehusapoteket som en del av rutinemessig klinisk forsyning, uten spesialmerking eller randomiseringsprosedyrer. Bruken er i samsvar med godkjente indikasjoner og standard bruksanvisninger.

Selv om dette er en enkeltkohortstudie, vil all datainnsamling foregå innenfor et kontrollert sykehusmiljø, ved bruk av forhåndsdefinerte inklusjonskriterier, standardiserte perioperative pleiebaner og systematisk utfallsvurdering. Bruken av Prontosan Wound Gel X vil bli eksplisitt dokumentert i hver pasients kirurgiske journal for å sikre behandlings trofasthet. Ingen ytterligere opplæring kreves for det kirurgiske teamet, da påføringsmetoden er enkel og i tråd med eksisterende sårstellpraksis.

Utvalgsstørrelse Utvalgsstørrelsen ble bestemt basert på primærendepunktet: andelen pasienter som utvikler overfladiske SSI under sykehusopphold. I historiske kohorter av pasienter som gjennomgår median sternotomi ved samme institusjon har forekomsten av overfladiske SSI variert mellom 10 % og 12 %, noe som er konsistent med litteraturen. Denne studien tar sikte på å påvise en reduksjon til 8 % eller lavere, noe som anses som klinisk relevant i sammenheng med virkelig kirurgisk infeksjonsforebygging.

Utvalgsstørrelseberegning ble utført ved bruk av G*Power (versjon 3.1.9.7). En enkeltsample binomialtest (tosidig) ble brukt for å påvise en reduksjon i forekomsten av overfladiske SSI fra 12 % (historisk referanse fra studiens kontekst, som er sammenhengende med litteraturen) til 8 % med påføring av Prontosan Wound Gel X. Et signifikansnivå (α) på 0,05 og en styrke på 80 % ble satt. Den nødvendige utvalgsstørrelsen ble estimert til 456 pasienter.

Imidlertid inkorporerer studien et adaptivt gjennomførbarhetsrammeverk med interimanalyser utført etter hver 100. pasient. Disse analysene er ment å revurdere antagelsene som ligger til grunn for den opprinnelige utvalgsstørrelseberegningen og tillate tidlig studiemodifikasjon eller avslutning basert på observerte trender. Avhengig av det utviklende beviset angående SSI-forekomst og gjennomførbarhetsindikatorer, kan betinget styrke eller bayesianske posterior sannsynligheter bli brukt for å evaluere om utvalgsstørrelsen bør økes, reduseres eller forbli uendret.

Siden dette er en utforskende post-markedsføringsstudie uten kontrollgruppe, vil ingen formell hypotesetesting bli anvendt på sekundære eller utforskende endepunkter. Utvalgsstørrelsen er derfor drevet utelukkende av primærutfallet og justert dynamisk gjennom det adaptive designet.