Prontosan Wound Gel X:n vaikutus kirurgisen alueen infektioihin sydänkirurgiassa (PRONTOSAN)

Taustatiedot Leikkaushaavan infektiot (SSI) ovat edelleen yksi yleisimmistä ja vaikutusvaltaisimmista sairaalahoidon yhteydessä esiintyvistä infektioista (HAI) sydänkirurgiassa, erityisesti keskirintalastan leikkauksen (median sternotomian) läpikäyneillä potilailla. Huolimatta esi- ja jälkileikkausvaiheen hoidon sekä infektioiden ehkäisyprotokollien kehityksestä, SSI-infektiot aiheuttavat edelleen merkittävän taakan potilaan leikkauksen jälkeiselle toipumiselle, potilasturvallisuudelle ja terveydenhuoltojärjestelmille.

Pinnalliset SSI-infektiot, jotka koskevat ihoa ja ihonalaiskudoksia, muodostavat merkittävän osan näistä infektioista, ja niiden kliiniset vaikutukset aliarvioidaan usein. Maailmanlaajuisten arvioiden mukaan sydänkirurgian jälkeisten pinnallisten SSI-infektioiden esiintyvyys vaihtelee 5 %:sta 12 %:iin riippuen potilasryhmästä, leikkauksen monimutkaisuudesta ja infektioiden ehkäisymenetelmien noudattamisesta (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network ym., 2024). Italiassa viimeaikaiset valvontatiedot viittaavat vastaavaan esiintyvyyteen, kun sydänkirurgisia potilaita, jotka ovat käyneet läpi rintalastan leikkauksen, kohdalla esiintyvyys on noin 10–12 %, erityisesti korkean riskin ryhmissä.

Pinnallisten SSI-infektioiden kliiniset seuraukset eivät ole mitättömiä. Ne liittyvät pitkittyneisiin sairaalajaksoihin, lisääntyneeseen antibioottien käyttöön, kohonneeseen haavan avautumisen riskiin ja joissain tapauksissa syvempien infektioiden, kuten mediaastiitin, kehittymiseen. Lisäksi nämä komplikaatiot saattavat edellyttää lisäleikkaushoitoja ja tehohoitoa, mikä rasittaa entisestään terveydenhuollon resursseja. Taloudellisesti SSI-infektiot aiheuttavat merkittävän kustannustaakan sairaaloille ja kansallisille terveysjärjestelmille. Pitkittyneet sairaalajaksot ja uudelleenleikkaukset lisäävät suoria lääketieteellisiä kustannuksia, kun taas tuottavuuden menetykseen ja elämänlaadun heikkenemiseen liittyvät epäsuorat kustannukset lisäävät vaikutusta entisestään. Jopa kohtuullisen osan SSI-infektioiden ehkäiseminen saattaisi johtaa merkittäviin kustannussäästöihin ja potilaiden tulosten parantumiseen.

Pinnallisten SSI-infektioiden kehittyminen sydänkirurgian jälkeen on monitekijäinen ilmiö, johon vaikuttavat potilaan sisäiset ominaisuudet, toimenpiteeseen liittyvät muuttujat sekä leikkausmenetelmään liittyvät anatomiset näkökohdat monimutkaisessa vuorovaikutuksessa. Sisäisiin riskitekijöihin kuuluvat edistynyt ikä, kohonnut painoindeksi (BMI) ja komorbiditeettien, kuten diabetes mellitusin, keuhkoahtaumataudin (COPD), ääreisvaltimotaudin ja immunosupression, esiintyminen. Nämä tekijät voivat heikentää haavan paranemista, lisätä infektioalttiutta ja heikentää isäntäorganismin immuunivastetta, mikä altistaa potilaita leikkauksen jälkeisille komplikaatioille, mukaan lukien SSI-infektioille. Toimenpiteeseen liittyvät tekijät vaikuttavat myös merkittävästi infektioriskiin. Pitkittynyt leikkausaika, liiallinen leikkauksen aikainen verenvuoto, vierasmateriaalien (esim. rintalastalankojen tai siirteiden) käyttö ja leikkaushoitojen yleinen monimutkaisuus liittyvät kaikki korkeampiin SSI-infektioiden esiintyvyyksiin. Lisäksi ei-optimaaliset haavanhoidon käytännöt, kuten riittämätön ihon desinfektio tai epäasianmukainen siteiden käyttö, voivat lisätä infektioriskiä entisestään.

Keskirintalastan leikkaus (median sternotomia), monien sydänkirurgisten toimenpiteiden vakiomenetelmä, asettaa ainutlaatuisia haasteita SSI-infektioiden ehkäisyssä. Leikkaushaavan anatominen sijainti, keskilinjassa rintalastan päällä, altistaa sen mekaaniselle rasitukselle yskinnän, liikkeiden tai hengitystuen vuoksi. Leikkausalue on myös kriittisten mediaastirakenteiden läheisyydessä, mikä lisää minkä tahansa pinnallisia kerroksia syvemmälle etenevän infektion kliinistä vakavuutta. Lisäksi haavan keskeinen sijainti lisää saastumisen todennäköisyyttä käsikontaktin tai siteiden käsittelyn kautta rutiininomaisen leikkauksen jälkeisen hoidon aikana.

Nykyiset SSI-infektioiden ehkäisystrategiat sydänkirurgiassa perustuvat monipuoliseen kokonaisvaltaiseen lähestymistapaan, joka yhdistää näyttöön perustuvia toimenpiteitä koko esi- ja jälkileikkausjakson ajan. Näiden strategioiden tavoitteena on vähentää mikrobisaastumista, optimoida isäntäorganismin puolustusmekanismeja ja edistää asianmukaista haavan paranemista. Leikkauksen aikaiset ehkäisyprotokollat sisältävät profylaktisten antibioottien antamisen tunnin sisällä ennen leikkausta, asianmukaisen karvanpoiston (tarvittaessa), tiukan steriilitekniikan noudattamisen ja antiseptisten liuosten, kuten klorheksidiini-alkoholin, käytön ihon valmistelussa. Normotermian, glykemisen tasapainon ja riittävän hapensaannin ylläpitäminen tunnistetaan myös kriittisiksi leikkauksen aikaisiksi strategioiksi, joita kansainväliset suositukset, mukaan lukien WHO:n ja CDC:n, tukevat. Leikkauksen jälkeiset toimenpiteet keskittyvät puhtaan ja suojatun haavaympäristön ylläpitämiseen, tarpeettomien siteiden vaihtojen minimoimiseen ja infektion varhaisten merkkien tarkkaan seurantaan. Potilasvalmennus ja henkilökunnan koulutus haavanhoidossa ovat myös keskeisessä roolissa SSI-infektioiden ehkäisyssä.

Tässä viitekehyksessä topikaalisia haavanhoitotuotteita ja kehittyneitä siteitä käytetään yhä enemmän parantamaan fyysistä estettä mikrobien tunkeutumista vastaan ja moduloimaan paikallista haavaympäristöä. Antimikrobisia geelejä, mukaan lukien sellaisia, jotka sisältävät polyheksanidia tai muita antiseptisiä aineita, levitetään suoraan leikkaushaavalle ennen siteen asettamista. Nämä tuotteet voivat vähentää bakteerien kolonisaatiota leikkauskohdassa, lievittää paikallista tulehdusta ja tukea kudosten varhaista paranemista. Erityisesti polyheksanidiin perustuvat geelit tarjoavat kaksinkertaisen toimintamekanismin: antiseptistä toimintaa laajaa patogeenispektriä vastaan ja biofilmin muodostumisen häirintää, mikä on merkittävä tekijä kroonisten infektioiden ja viivästyneen paranemisen taustalla. Kun nämä tuotteet sisällytetään standardoituihin protokolliin, ne voivat täydentää systemaattista antibioottiprofylaksia ja edistää pinnallisten SSI-infektioiden vähentämistä, erityisesti korkean riskin toimenpiteissä, kuten sydänkirurgiassa rintalastan leikkauksen kautta.

Vaikka nykyiset SSI-infektioiden ehkäisyprotokollat ovat kattavia ja monitekijäisiä, pinnalliset SSI-infektiot ovat edelleen yleisiä sydänkirurgiassa, erityisesti keskirintalastan leikkauksen jälkeen. Huolimatta polyheksanidiin perustuvien topikaalisten aineiden lupaavista ominaisuuksista, mukaan lukien laajakirjoinen antimikrobinen toiminta ja biofilmin häirintä, niiden käyttö on suurelta osin empiiristä, ja prospektiivisia, käytännön tutkimuksia, jotka arvioisivat niiden kliinistä vaikutusta, on rajoitetusti saatavilla. Suurin osa saatavilla olevista tiedoista perustuu heterogeenisiin potilasväestöihin tai ei-vertaileviin tapaussarjoihin, mikä jättää aukon korkealaatuiseen näyttöön, joka tarvitaan systemaattisen integroinnin tukemiseksi vakiokirurgisen hoidon poluilla. Tämä näyttöaukko on erityisen merkittävä SSI-infektioiden korkean taakan vuoksi sekä potilaille että terveydenhuoltojärjestelmille. Sydänkirurgiassa jopa pinnalliset haavainfektiot voivat johtaa vakaviin komplikaatioihin, mukaan lukien viivästynyt toipuminen, uudelleenleikkaukset ja pitkittyneet sairaalajaksot, joilla on merkittävät kliiniset ja taloudelliset seuraukset. Ottaen huomioon rintalastaleikkausten haavojen anatomisen haavoittuvuuden ja mekaanisen rasituksen yleisyyden leikkauksen jälkeisenä aikana, kohdennetut profylaktiset strategiat, jotka kohdistuvat haavaympäristöön sulkemiskohdassa, voivat tarjota kriittistä lisäsuojaa.

Tutkimussuunnittelu Tämä on yksikohorttinen, markkinoillejälkeinen tutkimus, joka käyttää havainnollista, yksihaarasta suunnittelua mukautuvilla lopetussäännöillä. Tutkimuksen tarkoituksena on arvioida Prontosan Wound Gel X:n leikkauksen aikaisen käytön käytännön vaikutuksia SSI-infektioiden esiintymiseen aikuisilla potilailla, jotka käyvät läpi sydänkirurgian keskirintalastan leikkauksen kautta. Lisäksi mukautuva komponentti ei koske potilastason hoitopäätöksiä, vaan ainoastaan mahdollisuutta varhaiseen rekrytoinnin lopettamiseen, kun ensisijaisen lopputuloksen riittävä näyttö on saavutettu.

Ottaen huomioon tutkimuksen markkinoillejälkeisen ja ei-vertailevan luonteen, tutkimus ei sisällä satunnaistamista tai kontrolliryhmää. Sen sijaan kaikki kelvolliset potilaat saavat Prontosan Wound Gel X:n käytön osana standardoitua leikkauksen aikaisen haavanhoidon protokollaa. Ensisijaisena tavoitteena on tuottaa alustavia, käytännön tietoja Prontosan Wound Gel X:n mahdollisista hyödyistä pinnallisten SSI-infektioiden ehkäisyssä ja ohjata tulevien vertailevien kokeiden suunnittelua.

Tutkimus ottaa käyttöön joustavan mukautuvan lähestymistavan, joka mahdollistaa välianalyysien suorittamisen jokaisen 100 potilaan sairaalajakson päätyttyä. Näitä analyysejä käytetään: (i) arvioimaan SSI-infektioiden esiintymisen varhaisia trendejä; (ii) arvioimaan toteutettavuutta protokollan noudattamisen ja datan laadun suhteen; (iii) ohjaamaan mahdollisia protokollamuutoksia, mukaan lukien otoskokoihin tehtäviä säätöjä, jos ennalta määritellyt kynnysarvot saavutetaan. Protokolla on suunniteltu noudattamaan Adaptive designs CONSORT Extension (ACE) -lausuntoa. Toisin sanoen näiden analyysien perusteella ohjauskomitea arvioi, onko ensisijaisen lopputuloksen ennalta määritelty tilastollinen kynnysarvo jo saavutettu, jolloin lisärekrytointi keskeytetään välttääkseen ylimääräisten potilaiden altistamisen eettisesti ja tieteellisesti tarpeettoman lisäksi.

Tämä mukautuva toteutettavuusviitekehys mahdollistaa datan ohjaaman tutkimuksen kulun optimoinnin säilyttäen metodologisen tiukkuuden. Se on erityisen sopiva tutkiviin, markkinoillejälkeisiin tutkimuksiin, joissa vaikutuksen suuruus, väestön heterogeenisyys ja operatiiviset logistiikat eivät ole täysin vakiintuneita.

Potilaan osallistumisen kokonaiskesto vastaa hänen koko sairaalajaksoaan leikkauksesta kotiutumiseen saadakseen kaikki relevantit varhaiset leikkauksen jälkeiset tulokset, mukaan lukien pinnalliset SSI-infektiot, sairaalassaolon pituus ja uudelleenleikkaukset. Ylimääräistä seurantaa kotiutumisen jälkeen ei ole suunniteltu.

Mukautuva toteutettavuusviitekehys Tämä tutkimus ottaa käyttöön mukautuvan toteutettavuussuunnittelun, joka mahdollistaa ennalta suunnitellut muutokset valittuihin koeosioihin kerääntyvän datan perusteella, joka saadaan välianalyysien aikana. Mukautuvat suunnittelut ovat erityisen sopivia tutkiviin, markkinoillejälkeisiin tutkimuksiin, joissa on epävarmuuksia vaikutuksen suuruuden, väestön vasteiden ja operatiivisten logistiikoiden suhteen. Tässä kontekstissa mukautuva viitekehys on tarkoitettu optimoimaan tutkimuksen kulkua mahdollistamalla varhaisten teho-signaalien arvioinnin, toteutettavuusparametrien, kuten protokollan noudattamisen ja datan laadun, arvioinnin ja mahdollisten protokollan hienosäätöjen, mukaan lukien otoskoon säätöjen, ohjaamisen.

Välianalyysit suoritetaan jokaisen 100 potilaan sairaalajakson päätyttyä. Nämä analyysit keskittyvät ensisijaisesti havaittuun pinnallisten SSI-infektioiden esiintyvyyteen suhteessa ennalta määriteltyyn 8 %:n kohdetasoon sekä kerätyn datan täydellisyyteen ja johdonmukaisuuteen sekä mahdollisten odottamattomien turvallisuussignaalien ilmenemiseen. Näiden väli tulosten perusteella tutkimuksen ohjauskomitea voi suositella jatkamista suunnitellusti, otoskoon uudelleenkalibrointia, protokollamuutoksia tai kokeen varhaista lopettamista. Päätökset tehdään ennalta määriteltyjen mukautussääntöjen mukaisesti, jotka on suunniteltu säilyttämään tilastollinen pätevyys ja tieteellinen eheys.

Mukautusmekanismi noudattaa ryhmäsekvenssirakennetta asianmukaisilla tilastollisilla turvatoimilla, mukaan lukien alfakulutusfunktiot, hallitsemaan kokonaistyypin I virhettä. Suunnittelu on linjassa sääntelyperiaatteiden kanssa, jotka on esitetty Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE) -lausunnon asettamissa metodologisissa ja raportointistandardeissa. Tämä lähestymistapa tarjoaa sekä joustavuutta että tiukkuutta, varmistaen, että tutkimus pysyy reagoivana nousevalle datalle säilyttäen läpinäkyvyyden ja toistettavuuden suunnittelussaan ja toteutuksessaan.

Ohjauskomitea Ohjauskomitea ei suorita potilastason kliinistä tai turvallisuusseurantaa. Sen yksinomainen rooli on arvioida ennalta määritellyissä välianalyyseissä (joka 100. potilas), onko ensisijainen lopputulos saavutettu riittävällä tilastollisella robustisuudella. Seuraavat säännöt pätevät:

• Rekrytoinnin jatkaminen: jos havaittu pinnallisten SSI-infektioiden esiintyvyys pysyy ennalta määritellyn kynnyksen yläpuolella (≤8 %) tai tilastollinen tarkkuus ei ole vielä riittävä pätevien johtopäätösten tekemiseen.
• Rekrytoinnin varhainen lopettaminen: jos ensisijainen lopputulos saavutetaan (havaittu pinnallisten SSI-infektioiden esiintyvyys ≤8 %) riittävällä tilastollisella voimalla ja robustisuudella, mikä osoittaa, että tutkimustavoite on saavutettu.
• Uudelleenarviointi / otoskoon uudelleenkalibrointi: jos trendit viittaavat mahdolliseen hyötyyn, mutta näytön taso ei ole vielä päätöslauselmaan johtava, tai jos datan laatu ja täydellisyys eivät riitä luotettavan analyysin tukemiseen.

Nämä päätössäännöt on suunniteltu varmistamaan metodologinen läpinäkyvyys ja välttämään potilaiden rekrytointi yli sen, mikä on eettisesti tarpeen tutkimustavoitteiden saavuttamiseksi.

Prontosan Wound Gel X Tässä tutkimuksessa tallennetaan Prontosan Wound Gel X:n, polyheksanidiin perustuvan topikaalisen antiseptisen geelin, käyttö osana vakiintunutta leikkauksen aikaisen haavanhoitoa sydänkirurgiassa keskirintalastan leikkauksen kautta. Tämä tuote levitetään välittömästi ihon sulkemisen jälkeen suoraan leikkausalueelle sydänkirurgian jälkeen keskirintalastan leikkauksen kautta. Käyttöprotokolla on standardoitu ja heijastaa käytännön kliinistä käytäntöä: (i) kun lopullinen hemostaasi on saavutettu, rintalasta suljettu, iho ommeltu ja ennen steriilin siteen asettamista, ohut kerros Prontosan Wound Gel X:ää levitetään tasaisesti suljetun haavan alueelle steriilitekniikalla; (ii) leikkausryhmä jatkaa sitten haavan siteen asettamista paikallisen protokollan mukaisesti; (iii) tutkimukseen ei kuulu muutoksia systemaattiseen antibioottiprofylaksiaan tai muihin leikkauksen aikaisiin toimenpiteisiin.

Kaiken kaikkiaan tuotetta käytetään vain kerran, indeksileikkauksen aikana, eikä toistuvia käyttökerroksia ole suunniteltu. Kaikki poikkeamat standardoidusta menettelystä (esim. viivästynyt käyttö, lisätopikaalisten aineiden käyttö) tallennetaan tapausraportointilomakkeeseen (eCRF) ja otetaan huomioon protokollan mukaisissa herkkyysanalyyseissä.

Tuote on CE-merkity ja kaupallisesti saatavilla Euroopassa. Sen toimittaa sairaalan apteekki osana rutiininomaista kliinistä toimituksia ilman erityistä merkintää tai satunnaistamisprosesseja. Sen käyttö on linjassa hyväksyttyjen indikaatioiden ja vakiokäyttöohjeiden kanssa.

Vaikka tämä on yksikohorttinen tutkimus, kaikki datankeruu tapahtuu kontrolloidussa sairaalaympäristössä käyttäen ennalta määriteltyjä sisällyttämiskriteerejä, standardoituja esi- ja jälkileikkaushoitopolkuja ja systemaattista tulosten arviointia. Prontosan Wound Gel X:n käyttö dokumentoidaan eksplisiittisesti jokaisen potilaan leikkausraportissa varmistamaan hoidon uskollisuus. Leikkausryhmälle ei tarvita lisäkoulutusta, koska käyttömenetelmä on yksinkertainen ja linjassa olemassa olevien haavanhoidon käytäntöjen kanssa.

Otoskoko Otoskoko määritettiin perustuen ensisijaiseen lopputulokseen: potilaiden osuus, joilla kehittyy pinnallisia SSI-infektioita sairaalajakson aikana. Historiallisissa kohorteissa potilaista, jotka ovat käyneet läpi keskirintalastan leikkauksen samassa laitoksessa, pinnallisten SSI-infektioiden esiintyvyys on vaihdellut 10 %:n ja 12 %:n välillä, mikä on linjassa kirjallisuuden kanssa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on havaita lasku 8 %:iin tai alemmas, mikä katsotaan kliinisesti merkitykselliseksi käytännön kirurgisen infektioiden ehkäisyn kontekstissa.

Otoskoko laskettiin käyttäen G*Poweria (versio 3.1.9.7). Yksinäytteistä binomitestiä (kaksisuuntainen) käytettiin havaitsemaan pinnallisten SSI-infektioiden esiintyvyyden lasku 12 %:sta (historiallinen viite tutkimuksen kontekstista, joka on linjassa kirjallisuuden kanssa) 8 %:iin Prontosan Wound Gel X:n käytön myötä. Merkittävyystaso (α) asetettiin 0,05:ksi ja voimakkuus 80 %:ksi. Vaadituksi otoskokoksi arvioitiin 456 potilasta.

Kuitenkin tutkimus sisältää mukautuvan toteutettavuusviitekehyksen välianalyysien kanssa, jotka suoritetaan jokaisen 100 potilaan jälkeen. Näiden analyysien tarkoituksena on uudelleenarvioida alkuperäisen otoskokolaskelman taustaoletuksia ja mahdollistaa varhainen kokeen muutos tai lopettaminen havaittujen trendien perusteella. Riippuen SSI-infektioiden esiintyvyyden ja toteutettavuusindikaattoreiden kehittyvästä näytöstä, ehdollista voimaa tai bayesilaisia posterioritodennäköisyyksiä voidaan käyttää arvioimaan, pitäisikö otoskokoa kasvattaa, pienentää vai pitää ennallaan.

Koska tämä on tutkiva markkinoillejälkeinen tutkimus ilman kontrolliryhmää, formaalia hypoteesitestausta ei sovelleta sekundäärisiin tai tutkiviin lopputuloksiin. Otoskoko on siten yksinomaan ensisijaisen lopputuloksen ohjaama ja mukautuu dynaamisesti mukautuvan suunnittelun kautta.