Влияние геля для ран Prontosan X на инфекции области хирургического вмешательства при кардиохирургических операциях (PRONTOSAN)

Фоновые хирургические инфекции в области хирургического вмешательства (SSIs) остаются одной из наиболее частых и значимых инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (HAIs), в кардиохирургии, особенно у пациентов, перенесших срединную стернотомию. Несмотря на достижения в периоперационном уходе и протоколах профилактики инфекций, SSIs продолжают создавать существенную нагрузку на послеоперационное восстановление, безопасность пациентов и системы здравоохранения.

Поверхностные SSIs, затрагивающие кожу и подкожные ткани, составляют значительную долю этих инфекций и часто недооцениваются с точки зрения их клинических последствий. Согласно глобальным оценкам, частота возникновения поверхностных SSIs после кардиохирургических операций колеблется от 5% до 12%, в зависимости от популяции пациентов, сложности хирургического вмешательства и соблюдения мер инфекционного контроля (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network и др., 2024). В Италии недавние данные наблюдений указывают на сопоставимую частоту, при этом у пациентов кардиохирургии, перенесших стернотомию, она достигает приблизительно 10-12%, особенно в группах высокого риска.

Клинические последствия поверхностных SSIs далеко не незначительны. Они связаны с удлинением сроков госпитализации, увеличением использования антибиотиков, повышенным риском расхождения раны и, в некоторых случаях, прогрессированием до более глубоких инфекций, таких как медиастинит. Более того, эти осложнения могут потребовать дополнительных хирургических вмешательств и интенсивной терапии, что дополнительно напрягает ресурсы здравоохранения. С экономической точки зрения SSIs налагают значительное финансовое бремя на больницы и национальные системы здравоохранения. Удлиненные госпитализации и повторные операции увеличивают прямые медицинские расходы, в то время как косвенные затраты, связанные с потерей производительности и снижением качества жизни, дополнительно усиливают воздействие. Профилактика даже небольшой доли SSIs может привести к существенной экономии средств и улучшению исходов для пациентов.

Развитие поверхностных SSIs после кардиохирургических операций является многофакторным явлением, на которое влияет сложное взаимодействие внутренних характеристик пациента, процедурных переменных и анатомических особенностей, связанных с хирургическим доступом. Внутренние факторы риска включают пожилой возраст, повышенный индекс массы тела (ИМТ) и наличие сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), периферическое сосудистое заболевание и иммуносупрессия.

Эти факторы могут нарушать заживление раны, повышать восприимчивость к инфекции и ослаблять иммунный ответ организма, тем самым предрасполагая пациентов к послеоперационным осложнениям, включая SSIs. Процедурные факторы также вносят существенный вклад в риск инфекции. Продолжительное операционное время, чрезмерное интраоперационное кровотечение, использование инородных материалов (например, стернальных проволок или трансплантатов) и общая сложность хирургического вмешательства связаны с более высокими показателями SSIs. Более того, неоптимальные практики ведения раны, включая недостаточную антисептику кожи или неправильное наложение повязок, могут дополнительно повышать риск инфекции.

Срединная стернотомия, стандартный доступ для многих кардиохирургических операций, представляет уникальные проблемы в профилактике SSIs. Анатомическое расположение разреза по средней линии, над грудиной, подвергает его механическому стрессу от кашля, движений или респираторной поддержки. Хирургическая область также прилегает к критическим медиастинальным структурам, что увеличивает клиническую тяжесть любой инфекции, прогрессирующей за пределы поверхностных слоев. Кроме того, центральное расположение раны повышает вероятность контаминации через контакт рук или манипуляции с повязками во время рутинного послеоперационного ухода.

Современные стратегии профилактики SSIs в кардиохирургии основываются на многостороннем комплексном подходе, интегрирующем доказательные меры, применяемые на протяжении всего периоперационного континуума. Эти стратегии направлены на снижение микробной контаминации, оптимизацию защитных механизмов организма и способствование правильному заживлению раны. Интраоперационные протоколы профилактики включают введение профилактических антибиотиков в течение часа до разреза, соответствующее удаление волос (при необходимости), строгое соблюдение стерильной техники и использование антисептических растворов, таких как хлоргексидин-спирт, для подготовки кожи. Поддержание нормотермии, контроль гликемии и адекватная оксигенация также признаны критически важными интраоперационными стратегиями, одобренными международными руководствами, включая руководства ВОЗ и CDC. Послеоперационные меры сосредоточены на поддержании чистой и защищенной среды раны, минимизации ненужных смен повязок и обеспечении тщательного мониторинга ранних признаков инфекции. Обучение пациентов и персонала ведению ухода за раной также играет центральную роль в профилактике SSIs.

В рамках этого подхода местные средства ухода за раной и продвинутые повязки все чаще используются для усиления физического барьера против микробной инфильтрации и модуляции локальной среды раны. Антимикробные гели, включая содержащие полигексанид или другие антисептические агенты, наносятся непосредственно на хирургическую рану перед наложением повязки. Эти продукты могут снижать бактериальную колонизацию в области разреза, смягчать местное воспаление и поддерживать раннее заживление тканей. В частности, гели на основе полигексанида предлагают двойной механизм действия: антисептическую активность против широкого спектра патогенов и нарушение образования биопленки, что является основным фактором хронической инфекции и замедленного заживления. При включении в стандартизированные протоколы эти продукты могут дополнять системную антибиотикопрофилактику и способствовать снижению поверхностных SSIs, особенно при процедурах высокого риска, таких как кардиохирургия через стернотомию.

Хотя современные протоколы профилактики SSIs являются комплексными и многофакторными, поверхностные SSIs остаются распространенными в кардиохирургии, особенно после срединной стернотомии. Несмотря на перспективные свойства местных средств на основе полигексанида, включая широкий спектр антимикробной активности и нарушение биопленки, их использование остается в значительной степени эмпирическим, с ограниченными доказательствами из проспективных исследований реальной практики, оценивающих их клиническое воздействие. Большинство доступных данных получены из гетерогенных популяций пациентов или несравнительных серий случаев, что оставляет пробел в высококачественных доказательствах, необходимых для поддержки систематической интеграции в стандартные пути хирургической помощи. Этот пробел в доказательствах особенно значим, учитывая высокую нагрузку SSIs как на пациентов, так и на системы здравоохранения. В кардиохирургии даже поверхностные инфекции ран могут привести к серьезным осложнениям, включая задержку восстановления, повторные операции и удлиненные госпитализации, с существенными клиническими и экономическими последствиями. Учитывая анатомическую уязвимость ран стернотомии и частоту механического стресса в послеоперационный период, целевые профилактические стратегии, направленные на среду раны в момент закрытия, могут обеспечить критическую дополнительную защиту.

Дизайн исследования Это одно-когортное, пострегистрационное исследование, использующее наблюдательный дизайн с одной группой и адаптивными правилами остановки. Исследование предназначено для оценки эффектов в реальной практике интраоперационного применения Prontosan Wound Gel X на возникновение SSIs у взрослых пациентов, перенесших кардиохирургическую операцию через срединную стернотомию. Также, адаптивный компонент не затрагивает решения о лечении на уровне пациента, а касается исключительно возможности досрочного прекращения набора после достижения достаточных доказательств по первичной конечной точке.

Учитывая пострегистрационный и несравнительный характер исследования, в нем не используется рандомизация или контрольная группа. Вместо этого все подходящие пациенты получат применение Prontosan Wound Gel X в рамках стандартизированного интраоперационного протокола ведения раны. Основная цель — получить предварительные данные реальной практики о потенциальных преимуществах Prontosan Wound Gel X в профилактике поверхностных SSIs и информировать дизайн будущих сравнительных испытаний.

Исследование принимает гибкий адаптивный подход, позволяющий проводить промежуточные анализы после каждых 100 пациентов, завершивших период госпитализации. Эти анализы будут использоваться для: (i) оценки ранних тенденций в возникновении SSIs; (ii) оценки выполнимости с точки зрения соблюдения протокола и качества данных; (iii) информирования о возможных модификациях протокола, включая корректировки размера выборки, если достигнуты предопределенные пороги. Протокол разработан для соответствия заявлению Adaptive designs CONSORT Extension (ACE). Другими словами, на основе этих анализов Наблюдательный комитет оценит, достигнут ли предопределенный статистический порог для первичной конечной точки, в этом случае дальнейший набор будет прекращен, чтобы избежать включения дополнительных пациентов сверх того, что этически и научно необходимо.

Эта адаптивная структура выполнимости позволяет оптимизировать траекторию исследования на основе данных, сохраняя методологическую строгость. Она особенно подходит для разведочных, пострегистрационных исследований, где размер эффекта, гетерогенность популяции и операционная логистика не полностью установлены.

Общая продолжительность участия пациентов соответствует их полному пребыванию в больнице, от операции до выписки, чтобы охватить все соответствующие ранние послеоперационные исходы, включая поверхностные SSIs, длительность госпитализации и повторные операции. Дополнительное наблюдение после выписки не планируется.

Адаптивная структура выполнимости Это исследование принимает адаптивный дизайн выполнимости, который позволяет вносить заранее запланированные модификации в выбранные компоненты испытания на основе накапливающихся данных, полученных во время промежуточных анализов. Адаптивные дизайны особенно подходят для разведочных, пострегистрационных исследований, где существуют неопределенности относительно размера эффекта, ответа популяции и операционной логистики. В этом контексте адаптивная структура предназначена для оптимизации траектории исследования, позволяя оценивать ранние сигналы эффективности, оценивать параметры выполнимости, такие как соблюдение протокола и качество данных, и информировать о потенциальных уточнениях протокола, включая корректировки размера выборки.

Промежуточные анализы будут проводиться после каждых 100 пациентов, завершивших период госпитализации. Эти анализы будут в первую очередь сосредоточены на наблюдаемой частоте поверхностных SSIs по отношению к предопределенному целевому порогу в 8%, а также на полноте и согласованности собранных данных и появлении любых неожиданных сигналов безопасности. На основе этих промежуточных результатов Наблюдательный комитет исследования может рекомендовать продолжение по плану, перекалибровку размера выборки, модификации протокола или досрочное прекращение испытания. Решения будут приниматься в соответствии с предопределенными правилами адаптации, разработанными для сохранения статистической валидности и научной целостности.

Механизм адаптации будет следовать групповой последовательной структуре, с соответствующими статистическими защитами, включая функции расходования альфа, для контроля общего уровня ошибки I типа. Дизайн соответствует регуляторным принципам, изложенным в методологических и отчетных стандартах, установленных заявлением Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE). Этот подход обеспечивает как гибкость, так и строгость, гарантируя, что исследование остается отзывчивым к появляющимся данным, сохраняя прозрачность и воспроизводимость в своем дизайне и проведении.

Наблюдательный комитет

Наблюдательный комитет не будет осуществлять какой-либо клинический или мониторинг безопасности на уровне пациента. Его исключительная роль заключается в оценке на предопределенных промежуточных анализах (каждые 100 пациентов), достигнута ли первичная конечная точка с достаточной статистической надежностью. Будут применяться следующие правила:

• Продолжение набора: если наблюдаемая частота поверхностных SSIs остается выше предопределенного порога (≤8%) или статистическая точность еще недостаточна для получения достоверных выводов.
• Досрочное прекращение набора: если первичная конечная точка достигнута (наблюдаемая частота поверхностных SSIs ≤8%) с адекватной статистической мощностью и надежностью, что указывает на достижение цели исследования.
• Переоценка / перекалибровка размера выборки: если тенденции предполагают потенциальную пользу, но уровень доказательств еще не является окончательным, или если качество и полнота данных недостаточны для поддержки надежного анализа.

Эти правила принятия решений разработаны для обеспечения методологической прозрачности и избежания включения пациентов сверх того, что этически необходимо для достижения целей исследования.

Prontosan Wound Gel X В этом исследовании будет регистрироваться использование Prontosan Wound Gel X, местного антисептического геля на основе полигексанида, в рамках стандартного интраоперационного ухода за раной при кардиохирургии через срединную стернотомию.

Этот продукт будет применяться сразу после закрытия кожи, непосредственно на хирургическую область после кардиохирургической операции через срединную стернотомию. Протокол применения стандартизирован и отражает реальную клиническую практику: (i) после достижения окончательного гемостаза, закрытия грудины, наложения кожных швов и перед наложением стерильной повязки, тонкий слой Prontosan Wound Gel X будет равномерно распределен по закрытой области раны с использованием стерильной техники; (ii) хирургическая бригада затем приступит к перевязке раны в соответствии с местным протоколом; (iii) никаких изменений в системной антибиотикопрофилактике или других интраоперационных процедурах не требуется в рамках исследования.

В целом, продукт будет применяться только один раз, во время индексируемой хирургической процедуры, и повторные применения не планируются. Любое отклонение от стандартизированной процедуры (например, отсроченное применение, использование дополнительных местных средств) будет регистрироваться в электронной карте наблюдения (eCRF) и учитываться в чувствительных анализах по протоколу.

Продукт имеет маркировку CE и коммерчески доступен в Европе. Он будет предоставлен больничной аптекой в рамках рутинного клинического снабжения, без специальной маркировки или процедур рандомизации. Его использование соответствует утвержденным показаниям и стандартным инструкциям по применению.

Хотя это одно-когортное исследование, все сбор данных будет происходить в контролируемых больничных условиях, с использованием предопределенных критериев включения, стандартизированных путей периоперационного ухода и систематической оценки исходов. Использование Prontosan Wound Gel X будет явно документироваться в хирургической записи каждого пациента для обеспечения верности лечения. Дополнительное обучение хирургической бригады не требуется, так как метод применения прост и соответствует существующим практикам ухода за раной.

Размер выборки Размер выборки был определен на основе первичной конечной точки: доля пациентов, у которых развиваются поверхностные SSIs во время госпитализации. В исторических когортах пациентов, перенесших срединную стернотомию в том же учреждении, частота поверхностных SSIs колебалась между 10% и 12%, что согласуется с литературой. Настоящее исследование направлено на обнаружение снижения до 8% или ниже, что считается клинически значимым в контексте профилактики хирургических инфекций в реальной практике.

Расчет размера выборки был выполнен с использованием G*Power (версия 3.1.9.7). Был использован одновыборочный биномиальный тест (двусторонний) для обнаружения снижения частоты поверхностных SSIs с 12% (историческая референсная величина из контекста исследования, которая согласуется с литературой) до 8% при применении Prontosan Wound Gel X. Были установлены уровень значимости (α) 0,05 и мощность 80%. Требуемый размер выборки был оценен в 456 пациентов.

Однако исследование включает адаптивную структуру выполнимости с промежуточными анализами, проводимыми после каждых 100 пациентов. Эти анализы предназначены для переоценки предположений, лежащих в основе первоначального расчета размера выборки, и позволяют вносить ранние модификации в испытание или прекращать его на основе наблюдаемых тенденций. В зависимости от развивающихся доказательств относительно частоты SSIs и показателей выполнимости, условная мощность или байесовские апостериорные вероятности могут использоваться для оценки, следует ли увеличивать, уменьшать или оставлять неизменным размер выборки.

Поскольку это разведочное пострегистрационное исследование без контрольной группы, формальное тестирование гипотез не будет применяться к вторичным или разведочным конечным точкам. Таким образом, размер выборки определяется исключительно первичным исходом и динамически корректируется через адаптивный дизайн.