Wpływ żelu Prontosan Wound Gel X na infekcje miejsca operowanego w chirurgii serca (PRONTOSAN)

Tło Zakażenia miejsca operacyjnego (ZMO) pozostają jednymi z najczęstszych i najbardziej znaczących zakażeń związanych z opieką zdrowotną (HAI) w chirurgii serca, szczególnie u pacjentów poddawanych sternotomii pośrodkowej. Pomimo postępów w opiece okołooperacyjnej i protokołach zapobiegania zakażeniom, ZMO nadal stanowią znaczne obciążenie dla powrotu do zdrowia po operacji, bezpieczeństwa pacjentów i systemów opieki zdrowotnej.

Powierzchowne ZMO, obejmujące skórę i tkankę podskórną, stanowią znaczną część tych zakażeń i są często niedoceniane pod względem ich implikacji klinicznych. Według globalnych szacunków, częstość występowania powierzchownych ZMO po operacji serca waha się od 5% do 12%, w zależności od populacji pacjentów, złożoności zabiegu chirurgicznego i przestrzegania środków kontroli zakażeń (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network i in., 2024). We Włoszech ostatnie dane nadzoru sugerują porównywalną częstość występowania, przy czym wskaźniki u pacjentów poddawanych sternotomii w chirurgii serca sięgają około 10-12%, szczególnie w grupach wysokiego ryzyka.

Kliniczne konsekwencje powierzchownych ZMO są dalekie od znikomych. Są one związane z przedłużonym pobytem w szpitalu, zwiększonym stosowaniem antybiotyków, podwyższonym ryzykiem rozejścia się rany oraz, w niektórych przypadkach, postępem do głębszych zakażeń, takich jak zapalenie śródpiersia. Ponadto, te powikłania mogą wymagać dodatkowych interwencji chirurgicznych i intensywnej opieki, co dodatkowo obciąża zasoby opieki zdrowotnej. Ekonomicznie, ZMO nakładają znaczne obciążenie kosztowe na szpitale i krajowe systemy zdrowotne. Przedłużone hospitalizacje i ponowne operacje zwiększają bezpośrednie koszty medyczne, podczas gdy koszty pośrednie związane z utratą produktywności i obniżoną jakością życia dodatkowo wzmacniają ten wpływ. Zapobieganie nawet niewielkiej części ZMO mogłoby przełożyć się na znaczne oszczędności kosztowe i poprawę wyników leczenia pacjentów.

Rozwój powierzchownych ZMO po operacji serca jest zjawiskiem wieloczynnikowym, na który wpływa złożona interakcja wewnętrznych cech pacjenta, zmiennych proceduralnych i rozważań anatomicznych związanych z dostępem chirurgicznym. Wewnętrzne czynniki ryzyka obejmują zaawansowany wiek, podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI) oraz obecność chorób współistniejących, takich jak cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), choroba naczyń obwodowych i immunosupresja.

Czynniki te mogą zaburzać gojenie się ran, zwiększać podatność na zakażenia i upośledzać odpowiedź immunologiczną gospodarza, predysponując tym samym pacjentów do powikłań pooperacyjnych, w tym ZMO. Czynniki proceduralne również w znacznym stopniu przyczyniają się do ryzyka zakażenia. Przedłużony czas operacji, nadmierne krwawienie śródoperacyjne, użycie materiałów obcych (np. drutów mostkowych lub przeszczepów) oraz ogólna złożoność interwencji chirurgicznej są wszystkie związane z wyższymi wskaźnikami ZMO. Ponadto, nieoptymalne praktyki postępowania z raną, w tym niewystarczająca antyseptyka skóry lub nieprawidłowe stosowanie opatrunków, mogą dodatkowo zwiększać ryzyko zakażenia.

Sternotomia pośrodkowa, standardowe podejście do wielu operacji serca, stwarza unikalne wyzwania w zapobieganiu ZMO. Anatomiczne położenie cięcia, linia środkowa nad mostkiem, naraża je na stres mechaniczny spowodowany kaszlem, ruchami lub wsparciem oddechowym. Miejsce operacyjne sąsiaduje również z krytycznymi strukturami śródpiersia, zwiększając kliniczne nasilenie każdego zakażenia, które przekracza warstwy powierzchowne. Dodatkowo, centralne położenie rany zwiększa prawdopodobieństwo zanieczyszczenia poprzez kontakt ręczny lub manipulację opatrunkiem podczas rutynowej opieki pooperacyjnej.

Obecne strategie zapobiegania ZMO w chirurgii serca opierają się na wieloaspektowym podejściu pakietowym, integrującym oparte na dowodach środki stosowane w całym kontinuum okołooperacyjnym. Strategie te mają na celu zmniejszenie zanieczyszczenia mikrobiologicznego, optymalizację mechanizmów obronnych gospodarza i promowanie prawidłowego gojenia się ran. Śródoperacyjne protokoły zapobiegania obejmują podanie antybiotyków profilaktycznych w ciągu godziny przed nacięciem, odpowiednie usuwanie owłosienia (jeśli to konieczne), ścisłe przestrzeganie techniki sterylnej oraz stosowanie roztworów antyseptycznych, takich jak chlorheksydyna-alkohol, do przygotowania skóry. Utrzymanie normotermii, kontrola glikemii i odpowiednie utlenowanie są również uznawane za krytyczne strategie śródoperacyjne popierane przez międzynarodowe wytyczne, w tym WHO i CDC. Środki pooperacyjne koncentrują się na utrzymaniu czystego i chronionego środowiska rany, minimalizacji niepotrzebnych zmian opatrunków oraz zapewnieniu ścisłego monitorowania wczesnych oznak zakażenia. Edukacja pacjentów i szkolenie personelu w zakresie opieki nad raną również odgrywają centralną rolę w zapobieganiu ZMO.

W tym ramach, miejscowe produkty do pielęgnacji ran i zaawansowane opatrunki są coraz częściej wykorzystywane w celu wzmocnienia fizycznej bariery przed infiltracją drobnoustrojów i modulacji lokalnego środowiska rany. Żele przeciwdrobnoustrojowe, w tym te zawierające poliheksanid lub inne środki antyseptyczne, są aplikowane bezpośrednio na ranę chirurgiczną przed założeniem opatrunku. Produkty te mogą zmniejszać kolonizację bakteryjną w miejscu nacięcia, łagodzić miejscowe zapalenie i wspierać wczesne gojenie tkanek. W szczególności, żele na bazie poliheksanidu oferują podwójny mechanizm działania: aktywność antyseptyczną przeciwko szerokiemu spektrum patogenów i zaburzenie tworzenia biofilmu, który jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do przewlekłego zakażenia i opóźnionego gojenia. Włączone do ustandaryzowanych protokołów, te produkty mogą uzupełniać systemową profilaktykę antybiotykową i przyczyniać się do zmniejszenia powierzchownych ZMO, szczególnie w procedurach wysokiego ryzyka, takich jak operacja serca poprzez sternotomię.

Chociaż obecne protokoły zapobiegania ZMO są wszechstronne i wieloczynnikowe, powierzchowne ZMO nadal są powszechne w chirurgii serca, szczególnie po sternotomii pośrodkowej. Pomimo obiecujących właściwości miejscowych środków na bazie poliheksanidu, w tym szerokiego spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego i zaburzenia biofilmu, ich stosowanie pozostaje w dużej mierze empiryczne, z ograniczonymi dowodami z prospektywnych, rzeczywistych badań oceniających ich wpływ kliniczny. Większość dostępnych danych pochodzi z heterogenicznych populacji pacjentów lub nieporównawczych serii przypadków, pozostawiając lukę w wysokiej jakości dowodach wymaganych do wsparcia systematycznej integracji w standardowe ścieżki opieki chirurgicznej. Ta luka w dowodach jest szczególnie znacząca, biorąc pod uwagę wysokie obciążenie ZMO zarówno dla pacjentów, jak i systemów opieki zdrowotnej. W chirurgii serca, nawet powierzchowne zakażenia ran mogą prowadzić do poważnych powikłań, w tym opóźnionego powrotu do zdrowia, ponownych operacji i przedłużonych hospitalizacji, z istotnymi klinicznymi i ekonomicznymi konsekwencjami. Biorąc pod uwagę anatomiczną podatność ran sternotomii i częstotliwość stresu mechanicznego w okresie pooperacyjnym, ukierunkowane strategie profilaktyczne dotyczące środowiska rany w momencie zamknięcia mogą zapewnić krytyczną dodatkową ochronę.

Projekt badania Jest to badanie jednokohortowe, porejestracyjne, stosujące obserwacyjny, jedno-ramienny projekt z adaptacyjnymi regułami zatrzymania. Badanie ma na celu ocenę rzeczywistych efektów śródoperacyjnej aplikacji Prontosan Wound Gel X na występowanie ZMO u dorosłych pacjentów poddawanych operacji serca poprzez sternotomię pośrodkową. Również, komponent adaptacyjny nie obejmuje decyzji terapeutycznych na poziomie pacjenta, ale dotyczy wyłącznie możliwości wcześniejszego zakończenia rekrutacji, gdy zostanie osiągnięty wystarczający dowód na punkt końcowy pierwotny.

Biorąc pod uwagę porejestracyjny i nieporównawczy charakter badania, badanie nie obejmuje randomizacji ani grupy kontrolnej. Zamiast tego, wszyscy kwalifikujący się pacjenci otrzymają aplikację Prontosan Wound Gel X jako część ustandaryzowanego protokołu śródoperacyjnego postępowania z raną. Głównym celem jest wygenerowanie wstępnych, rzeczywistych danych na temat potencjalnych korzyści Prontosan Wound Gel X w zapobieganiu powierzchownym ZMO i poinformowanie projektu przyszłych badań porównawczych.

Badanie przyjmuje elastyczne podejście adaptacyjne, pozwalając na przeprowadzenie analiz pośrednich po zakończeniu okresu hospitalizacji przez każde 100 pacjentów. Analizy te będą wykorzystane do: (i) oceny wczesnych trendów w występowaniu ZMO; (ii) oceny wykonalności pod względem przestrzegania protokołu i jakości danych; (iii) poinformowania o możliwych modyfikacjach protokołu, w tym korektach wielkości próby, jeśli zostaną spełnione wstępnie zdefiniowane progi. Protokół jest zaprojektowany, aby przestrzegać oświadczenia Adaptive designs CONSORT Extension (ACE). Innymi słowy, na podstawie tych analiz, Komitet Sterujący oceni, czy wstępnie określony próg statystyczny dla punktu końcowego pierwotnego został już osiągnięty, w którym to przypadku dalsza rekrutacja zostanie przerwana, aby uniknąć narażania dodatkowych pacjentów ponad to, co jest etycznie i naukowo konieczne.

Ta adaptacyjna rama wykonalności pozwala na optymalizację trajektorii badania opartą na danych, przy zachowaniu rygoru metodologicznego. Jest szczególnie odpowiednia dla eksploracyjnych badań porejestracyjnych, gdzie wielkość efektu, heterogeniczność populacji i logistyka operacyjna nie są w pełni ustalone.

Ogólny czas uczestnictwa pacjenta odpowiada całemu jego pobytowi w szpitalu, od operacji do wypisu, w celu uchwycenia wszystkich istotnych wczesnych wyników pooperacyjnych, w tym powierzchownych ZMO, długości pobytu w szpitalu i ponownych operacji. Nie planuje się dodatkowego monitorowania po wypisie.

Adaptacyjne Ramy Wykonalności To badanie przyjmuje adaptacyjny projekt wykonalności, który pozwala na prospektywnie zaplanowane modyfikacje wybranych komponentów badania na podstawie gromadzonych danych uzyskanych podczas analiz pośrednich. Projekty adaptacyjne są szczególnie odpowiednie dla eksploracyjnych badań porejestracyjnych, gdzie istnieją niepewności dotyczące wielkości efektu, odpowiedzi populacji i logistyki operacyjnej. W tym kontekście, ramy adaptacyjne mają na celu optymalizację trajektorii badania poprzez umożliwienie oceny wczesnych sygnałów skuteczności, ocenę parametrów wykonalności, takich jak przestrzeganie protokołu i jakość danych, oraz poinformowanie o potencjalnych udoskonaleniach protokołu, w tym korektach wielkości próby.

Analizy pośrednie będą przeprowadzane po zakończeniu okresu hospitalizacji przez każde 100 pacjentów. Analizy te będą koncentrować się głównie na obserwowanej częstości powierzchownych ZMO w odniesieniu do wstępnie określonego progu docelowego 8%, a także na kompletności i spójności zebranych danych oraz pojawieniu się jakichkolwiek nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa. Na podstawie tych wyników pośrednich, komitet sterujący badania może zalecić kontynuację zgodnie z planem, ponowną kalibrację wielkości próby, modyfikacje protokołu lub wczesne zakończenie badania. Decyzje będą podejmowane zgodnie z wstępnie określonymi regułami adaptacji zaprojektowanymi, aby zachować ważność statystyczną i integralność naukową.

Mechanizm adaptacji będzie opierał się na strukturze sekwencyjnej grupowej, z odpowiednimi zabezpieczeniami statystycznymi, w tym funkcjami wydatkowania alfa, aby kontrolować ogólny wskaźnik błędu typu I. Projekt jest zgodny z zasadami regulacyjnymi przedstawionymi w standardach metodologicznych i raportowania określonych w oświadczeniu Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE). To podejście zapewnia zarówno elastyczność, jak i rygor, zapewniając, że badanie pozostaje responsywne wobec pojawiających się danych, zachowując jednocześnie przejrzystość i powtarzalność w swoim projekcie i prowadzeniu.

Komitet Sterujący Komitet Sterujący nie będzie przeprowadzał żadnego monitorowania klinicznego lub bezpieczeństwa na poziomie pacjenta. Jego wyłączną rolą jest ocena, na wstępnie określonych analizach pośrednich (co 100 pacjentów), czy punkt końcowy pierwotny został osiągnięty z wystarczającą solidnością statystyczną. Zastosowane zostaną następujące reguły:

• Kontynuacja rekrutacji: jeśli obserwowana częstość powierzchownych ZMO pozostaje powyżej wstępnie zdefiniowanego progu (≤8%) lub precyzja statystyczna nie jest jeszcze wystarczająca, aby wyciągnąć ważne wnioski.
• Wczesne zakończenie rekrutacji: jeśli punkt końcowy pierwotny zostanie osiągnięty (obserwowana częstość powierzchownych ZMO ≤8%) z odpowiednią mocą statystyczną i solidnością, wskazującą, że cel badania został osiągnięty.
• Ponowna ocena / ponowna kalibracja wielkości próby: jeśli trendy sugerują potencjalną korzyść, ale poziom dowodów nie jest jeszcze rozstrzygający, lub jeśli jakość i kompletność danych są niewystarczające, aby wspierać wiarygodną analizę.

Te reguły decyzyjne są zaprojektowane, aby zapewnić metodologiczną przejrzystość i uniknąć rekrutacji pacjentów ponad to, co jest etycznie konieczne do osiągnięcia celów badania.

Prontosan Wound Gel X W tym badaniu zostanie zarejestrowane użycie Prontosan Wound Gel X, miejscowego żelu antyseptycznego na bazie poliheksanidu, jako część standardowej śródoperacyjnej opieki nad raną w chirurgii serca poprzez sternotomię pośrodkową.

Ten produkt będzie aplikowany bezpośrednio po zamknięciu skóry, bezpośrednio na miejsce operacyjne po operacji serca poprzez sternotomię pośrodkową. Protokół aplikacji jest ustandaryzowany i odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną: (i) po osiągnięciu ostatecznej hemostazy, zamknięciu mostka, zszyciu skóry i przed założeniem sterylnego opatrunku, cienka warstwa Prontosan Wound Gel X zostanie równomiernie rozprowadzona na zamkniętym obszarze rany przy użyciu techniki sterylnej; (ii) zespół chirurgiczny następnie przystąpi do opatrywania rany zgodnie z lokalnym protokołem; (iii) nie są wymagane żadne zmiany w systemowej profilaktyce antybiotykowej lub innych procedurach śródoperacyjnych jako część badania.

Ogólnie, produkt będzie aplikowany tylko raz, podczas indeksowej procedury chirurgicznej, i nie planuje się powtarzanych aplikacji. Każde odstępstwo od ustandaryzowanej procedury (np. opóźniona aplikacja, użycie dodatkowych środków miejscowych) zostanie zarejestrowane w formularzu raportowania przypadku (eCRF) i uwzględnione w analizach wrażliwości per-protokół.

Produkt jest oznakowany CE i dostępny komercyjnie w Europie. Będzie dostarczany przez aptekę szpitalną jako część rutynowych dostaw klinicznych, bez specjalnego etykietowania lub procedur randomizacji. Jego użycie jest zgodne z zatwierdzonymi wskazaniami i standardowymi instrukcjami użycia.

Chociaż jest to badanie jednokohortowe, wszystkie zbiory danych będą odbywać się w kontrolowanym środowisku szpitalnym, przy użyciu wstępnie zdefiniowanych kryteriów włączenia, ustandaryzowanych ścieżek opieki okołooperacyjnej i systematycznej oceny wyników. Użycie Prontosan Wound Gel X będzie wyraźnie udokumentowane w dokumentacji chirurgicznej każdego pacjenta, aby zapewnić wierność leczenia. Nie jest wymagane dodatkowe szkolenie dla zespołu chirurgicznego, ponieważ metoda aplikacji jest prosta i zgodna z istniejącymi praktykami opieki nad raną.

Wielkość Próby Wielkość próby została określona na podstawie punktu końcowego pierwotnego: odsetka pacjentów rozwijających powierzchowne ZMO podczas hospitalizacji. W historycznych kohortach pacjentów poddawanych sternotomii pośrodkowej w tej samej instytucji, częstość występowania powierzchownych ZMO wahała się między 10% a 12%, co jest zgodne z literaturą. Niniejsze badanie ma na celu wykrycie redukcji do 8% lub niższej, co jest uważane za klinicznie istotne w kontekście rzeczywistego zapobiegania zakażeniom chirurgicznym.

Obliczenie wielkości próby zostało wykonane przy użyciu G*Power (wersja 3.1.9.7). Użyto jednopróbkowego testu dwumianowego (dwustronnego) do wykrycia redukcji częstości występowania powierzchownych ZMO z 12% (historyczne odniesienie z kontekstu badania, które jest spójne z literaturą) do 8% przy zastosowaniu Prontosan Wound Gel X. Ustawiono poziom istotności (α) 0,05 i moc 80%. Wymagana wielkość próby została oszacowana na 456 pacjentów.

Jednak badanie włącza adaptacyjne ramy wykonalności z analizami pośrednimi przeprowadzanymi po każdych 100 pacjentach. Analizy te mają na celu ponowną ocenę założeń leżących u podstaw wstępnego obliczenia wielkości próby i umożliwienie wczesnej modyfikacji lub zakończenia badania na podstawie obserwowanych trendów. W zależności od ewoluujących dowodów dotyczących częstości ZMO i wskaźników wykonalności, moc warunkowa lub bayesowskie prawdopodobieństwa posterior mogą być użyte do oceny, czy wielkość próby powinna zostać zwiększona, zmniejszona lub pozostać niezmieniona.

Ponieważ jest to eksploracyjne badanie porejestracyjne bez grupy kontrolnej, żadne formalne testowanie hipotez nie będzie stosowane do drugorzędnych lub eksploracyjnych punktów końcowych. Wielkość próby jest zatem napędzana wyłącznie przez wynik pierwotny i dynamicznie dostosowywana poprzez projekt adaptacyjny.