Impacto do Prontosan Wound Gel X nas Infeções do Local Cirúrgico em Cirurgia Cardíaca (PRONTOSAN)

As infeções do local cirúrgico (ILC) continuam a ser uma das infeções associadas aos cuidados de saúde (IACS) mais frequentes e impactantes na cirurgia cardíaca, especialmente em doentes submetidos a esternotomia mediana. Apesar dos avanços nos cuidados perioperatórios e nos protocolos de prevenção de infeções, as ILC continuam a representar um fardo significativo na recuperação pós-operatória, na segurança do doente e nos sistemas de saúde.

As ILC superficiais, que envolvem a pele e os tecidos subcutâneos, representam uma proporção significativa destas infeções e são frequentemente subestimadas em termos das suas implicações clínicas. De acordo com estimativas globais, a incidência de ILC superficiais após cirurgia cardíaca varia entre 5% e 12%, dependendo da população de doentes, da complexidade cirúrgica e da adesão às medidas de controlo de infeções (Cardiothoracic Interdisciplinary Research Network et al., 2024). Em Itália, dados recentes de vigilância sugerem uma incidência comparável, com taxas em doentes de cirurgia cardíaca submetidos a esternotomia a atingirem aproximadamente 10-12%, especialmente em grupos de alto risco.

As consequências clínicas das ILC superficiais estão longe de ser negligenciáveis. Estão associadas a estadias hospitalares prolongadas, maior utilização de antibióticos, risco elevado de deiscência da ferida e, em alguns casos, progressão para infeções mais profundas, como mediastinite. Além disso, estas complicações podem exigir intervenções cirúrgicas adicionais e cuidados intensivos, sobrecarregando ainda mais os recursos de saúde. Economicamente, as ILC impõem um fardo considerável nos custos dos hospitais e dos sistemas nacionais de saúde. As hospitalizações prolongadas e as reintervenções aumentam os custos médicos diretos, enquanto os custos indiretos relacionados com a perda de produtividade e a redução da qualidade de vida amplificam ainda mais o impacto. Prevenir mesmo uma proporção modesta de ILC poderia traduzir-se em poupanças substanciais de custos e em melhores resultados para os doentes.

O desenvolvimento de ILC superficiais após cirurgia cardíaca é um fenómeno multifatorial influenciado por uma complexa interação de características intrínsecas do doente, variáveis procedimentais e considerações anatómicas relacionadas com a abordagem cirúrgica. Os fatores de risco intrínsecos incluem idade avançada, índice de massa corporal (IMC) elevado e a presença de comorbilidades, como diabetes mellitus, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença vascular periférica e imunossupressão.

Estes fatores podem comprometer a cicatrização da ferida, aumentar a suscetibilidade à infeção e prejudicar a resposta imunitária do hospedeiro, predispondo assim os doentes a complicações pós-operatórias, incluindo ILC. Os fatores procedimentais também contribuem substancialmente para o risco de infeção. O tempo operatório prolongado, a hemorragia intraoperatória excessiva, a utilização de materiais estranhos (por exemplo, fios esternais ou enxertos) e a complexidade geral da intervenção cirúrgica estão todos associados a taxas mais elevadas de ILC. Além disso, práticas de gestão da ferida subótimas, incluindo antissepsia cutânea insuficiente ou aplicação inadequada de pensos, podem aumentar ainda mais o risco de infeção.

A esternotomia mediana, a abordagem padrão para muitas cirurgias cardíacas, apresenta desafios únicos na prevenção de ILC. A localização anatómica da incisão, na linha média, sobre o esterno, expõe-na a stresse mecânico devido à tosse, movimento ou suporte respiratório. O local cirúrgico também é adjacente a estruturas mediastinais críticas, aumentando a gravidade clínica de qualquer infeção que progrida para além das camadas superficiais. Adicionalmente, a localização central da ferida aumenta a probabilidade de contaminação através do contacto das mãos ou da manipulação do penso durante os cuidados pós-operatórios de rotina.

As estratégias atuais de prevenção de ILC na cirurgia cardíaca baseiam-se numa abordagem multifacetada, integrando medidas baseadas em evidências aplicadas ao longo do continuum perioperatório. Estas estratégias visam reduzir a contaminação microbiana, otimizar os mecanismos de defesa do hospedeiro e promover uma cicatrização adequada da ferida. Os protocolos de prevenção intraoperatórios incluem a administração de antibióticos profiláticos dentro de uma hora antes da incisão, a remoção adequada de pelos (se necessário), a adesão estrita à técnica asséptica e a utilização de soluções antisséticas, como clorexidina-álcool, para a preparação da pele. A manutenção da normotermia, o controlo glicémico e a oxigenação adequada são também reconhecidos como estratégias intraoperatórias críticas endossadas por diretrizes internacionais, incluindo as da OMS e do CDC. As medidas pós-operatórias centram-se na manutenção de um ambiente de ferida limpo e protegido, na minimização de mudanças desnecessárias de pensos e na garantia de uma monitorização apertada para sinais precoces de infeção. A educação do doente e a formação da equipa na gestão dos cuidados com a ferida também desempenham um papel central na prevenção de ILC.

Neste enquadramento, os produtos tópicos para cuidados com feridas e os pensos avançados são cada vez mais utilizados para melhorar a barreira física contra a infiltração microbiana e para modular o ambiente local da ferida. Os géis antimicrobianos, incluindo os que contêm polihexanida ou outros agentes antissépticos, são aplicados diretamente na ferida cirúrgica antes da colocação do penso. Estes produtos podem reduzir a colonização bacteriana no local da incisão, mitigar a inflamação local e apoiar a cicatrização precoce dos tecidos. Em particular, os géis à base de polihexanida oferecem um mecanismo de ação duplo: atividade antisséptica contra um amplo espetro de agentes patogénicos e perturbação da formação de biofilme, que é um dos principais contribuintes para a infeção crónica e a cicatrização tardia. Quando incorporados em protocolos padronizados, estes produtos podem complementar a profilaxia antibiótica sistémica e contribuir para a redução de ILC superficiais, especialmente em procedimentos de alto risco, como a cirurgia cardíaca por esternotomia.

Apesar dos protocolos atuais de prevenção de ILC serem abrangentes e multifatoriais, as ILC superficiais continuam a ser prevalentes na cirurgia cardíaca, especialmente após esternotomia mediana. Apesar das propriedades promissoras dos agentes tópicos à base de polihexanida, incluindo atividade antimicrobiana de amplo espetro e perturbação do biofilme, a sua utilização continua a ser largamente empírica, com evidência limitada de estudos prospetivos do mundo real que avaliem o seu impacto clínico. A maioria dos dados disponíveis deriva de populações de doentes heterogéneas ou de séries de casos não comparativas, deixando uma lacuna na evidência de alta qualidade necessária para apoiar a integração sistemática nos percursos padrão de cuidados cirúrgicos. Esta lacuna de evidência é especialmente significativa dado o elevado fardo das ILC tanto para os doentes como para os sistemas de saúde. Na cirurgia cardíaca, mesmo as infeções superficiais da ferida podem levar a complicações graves, incluindo recuperação tardia, reintervenções e hospitalizações prolongadas, com consequências clínicas e económicas substanciais. Dada a vulnerabilidade anatómica das feridas de esternotomia e a frequência de stresse mecânico no período pós-operatório, estratégias profiláticas direcionadas que abordem o ambiente da ferida no momento do encerramento podem fornecer proteção adicional crítica.

Desenho do estudo Este é um estudo pós-comercialização de coorte única, utilizando um desenho observacional de braço único com regras de parada adaptativas. O estudo foi concebido para avaliar os efeitos do mundo real da aplicação intraoperatória do Prontosan Wound Gel X na ocorrência de ILC em doentes adultos submetidos a cirurgia cardíaca por esternotomia mediana. Além disso, o componente adaptativo não envolve decisões de tratamento ao nível do doente, mas diz respeito apenas à possibilidade de uma interrupção precoce do recrutamento uma vez que seja alcançada evidência suficiente sobre o endpoint primário.

Dada a natureza pós-comercialização e não comparativa do estudo, o estudo não envolve randomização ou um grupo de controlo. Em vez disso, todos os doentes elegíveis receberão a aplicação do Prontosan Wound Gel X como parte de um protocolo padronizado de gestão da ferida intraoperatória. O objetivo primário é gerar dados preliminares do mundo real sobre os potenciais benefícios do Prontosan Wound Gel X na prevenção de ILC superficiais e informar o desenho de futuros ensaios comparativos.

O estudo adota uma abordagem adaptativa flexível, permitindo que análises interinas sejam realizadas após cada 100 doentes completarem o seu período de hospitalização. Estas análises serão utilizadas para: (i) avaliar tendências precoces na ocorrência de ILC; (ii) avaliar a viabilidade em termos de adesão ao protocolo e qualidade dos dados; (iii) informar possíveis modificações do protocolo, incluindo ajustes ao tamanho da amostra, se forem atingidos limiares pré-definidos. O protocolo foi concebido para aderir à declaração The Adaptive designs CONSORT Extension (ACE). Por outras palavras, com base nestas análises, o Comité de Direção avaliará se o limiar estatístico pré-especificado para o endpoint primário já foi alcançado, caso em que o recrutamento adicional será interrompido para evitar expor doentes adicionais além do que é eticamente e cientificamente necessário.

Este enquadramento de viabilidade adaptativa permite a otimização baseada em dados da trajetória do estudo, mantendo o rigor metodológico. É particularmente adequado para estudos exploratórios pós-comercialização, onde o tamanho do efeito, a heterogeneidade da população e a logística operacional não estão totalmente estabelecidos.

A duração total da participação do doente corresponde a toda a sua estadia hospitalar, desde a cirurgia até à alta, de forma a capturar todos os resultados pós-operatórios precoces relevantes, incluindo ILC superficiais, duração da hospitalização e reintervenções cirúrgicas. Não está planeado qualquer seguimento adicional para além da alta.

Enquadramento de Viabilidade Adaptativa Este estudo adota um desenho de viabilidade adaptativa, que permite modificações planeadas prospetivamente a componentes selecionados do ensaio com base em dados acumulados obtidos durante análises interinas. Os desenhos adaptativos são particularmente adequados para estudos exploratórios pós-comercialização onde existem incertezas quanto ao tamanho do efeito, resposta da população e logística operacional. Neste contexto, o enquadramento adaptativo visa otimizar a trajetória do estudo, permitindo a avaliação de sinais precoces de eficácia, avaliando parâmetros de viabilidade, como adesão ao protocolo e qualidade dos dados, e informando potenciais refinamentos ao protocolo, incluindo ajustes ao tamanho da amostra.

As análises interinas serão realizadas após cada 100 doentes terem completado o seu período de hospitalização. Estas análises focar-se-ão principalmente na taxa observada de ILC superficiais em relação ao limiar-alvo pré-especificado de 8%, bem como na completude e consistência dos dados recolhidos e no surgimento de quaisquer sinais de segurança inesperados. Com base nestes resultados interinos, o comité de direção do estudo pode recomendar a continuação conforme planeado, a recalibração do tamanho da amostra, modificações do protocolo ou a interrupção precoce do ensaio. As decisões serão tomadas de acordo com regras de adaptação pré-especificadas concebidas para preservar a validade estatística e a integridade científica.

O mecanismo de adaptação seguirá uma estrutura sequencial de grupo, com salvaguardas estatísticas apropriadas, incluindo funções de gasto de alfa, para controlar a taxa global de erro tipo I. O desenho está alinhado com os princípios regulamentares delineados nos padrões metodológicos e de relatório estabelecidos pela declaração Adaptive Designs CONSORT Extension (ACE). Esta abordagem proporciona tanto flexibilidade como rigor, garantindo que o estudo permanece responsivo aos dados emergentes, mantendo a transparência e a reprodutibilidade no seu desenho e condução.

Comité de Direção

O Comité de Direção não realizará qualquer monitorização clínica ou de segurança ao nível do doente. O seu papel exclusivo é avaliar, em análises interinas pré-especificadas (a cada 100 doentes), se o endpoint primário foi alcançado com robustez estatística suficiente. Aplicar-se-ão as seguintes regras:

• Continuação do recrutamento: se a incidência observada de ILC superficiais permanecer acima do limiar pré-definido (≤8%) ou se a precisão estatística ainda não for suficiente para tirar conclusões válidas.
• Interrupção precoce do recrutamento: se o endpoint primário for alcançado (incidência observada de ILC superficiais ≤8%) com poder estatístico e robustez adequados, indicando que o objetivo do estudo foi cumprido.
• Reavaliação / recalibração do tamanho da amostra: se as tendências sugerirem um benefício potencial, mas o nível de evidência ainda não for conclusivo, ou se a qualidade e completude dos dados forem insuficientes para suportar uma análise fiável.

Estas regras de decisão foram concebidas para garantir transparência metodológica e evitar recrutar doentes além do que é eticamente necessário para abordar os objetivos do estudo.

Prontosan Wound Gel X Neste estudo será registada a utilização do Prontosan Wound Gel X, um gel antisséptico tópico à base de polihexanida, como parte dos cuidados padrão com a ferida intraoperatória em cirurgia cardíaca por esternotomia mediana.

Este produto será aplicado imediatamente após o encerramento da pele, diretamente no local cirúrgico após cirurgia cardíaca por esternotomia mediana. O protocolo de aplicação é padronizado e reflete a prática clínica do mundo real: (i) após a hemostasia final ser alcançada, o esterno fechado, a pele suturada e antes de aplicar o penso estéril, uma fina camada de Prontosan Wound Gel X será espalhada uniformemente sobre a área da ferida fechada utilizando técnica estéril; (ii) a equipa cirúrgica procederá então ao penso da ferida de acordo com o protocolo local; (iii) não são necessárias alterações à profilaxia antibiótica sistémica ou a outros procedimentos intraoperatórios como parte do estudo.

No geral, o produto será aplicado apenas uma vez, durante o procedimento cirúrgico índice, e não estão planeadas aplicações repetidas. Qualquer desvio do procedimento padronizado (por exemplo, aplicação atrasada, utilização de agentes tópicos adicionais) será registado no formulário de relatório de caso (eCRF) e considerado nas análises de sensibilidade por protocolo.

O produto tem marcação CE e está comercialmente disponível na Europa. Será fornecido pela farmácia hospitalar como parte do fornecimento clínico de rotina, sem procedimentos especiais de rotulagem ou randomização. A sua utilização está alinhada com as indicações aprovadas e as instruções padrão de utilização.

Apesar de ser um estudo de coorte única, toda a recolha de dados ocorrerá num ambiente hospitalar controlado, utilizando critérios de inclusão pré-definidos, percursos padronizados de cuidados perioperatórios e avaliação sistemática de resultados. A utilização do Prontosan Wound Gel X será explicitamente documentada no registo cirúrgico de cada doente para garantir a fidelidade do tratamento. Não é necessária formação adicional para a equipa cirúrgica, uma vez que o método de aplicação é simples e está alinhado com as práticas existentes de cuidados com a ferida.

Tamanho da Amostra O tamanho da amostra foi determinado com base no endpoint primário: a proporção de doentes que desenvolvem ILC superficiais durante a hospitalização. Em coortes históricas de doentes submetidos a esternotomia mediana na mesma instituição, a incidência de ILC superficiais variou entre 10% e 12%, o que é consistente com a literatura. O presente estudo visa detetar uma redução para 8% ou menos, o que é considerado clinicamente relevante no contexto da prevenção de infeções cirúrgicas do mundo real.

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado utilizando o G*Power (versão 3.1.9.7). Foi utilizado um teste binomial de uma amostra (bicaudal) para detetar uma redução na incidência de ILC superficiais de 12% (referência histórica do contexto do estudo, que é coerente com a literatura) para 8% com a aplicação do Prontosan Wound Gel X. Foi definido um nível de significância (α) de 0,05 e um poder de 80%. O tamanho da amostra necessário foi estimado em 456 doentes.

No entanto, o estudo incorpora um enquadramento de viabilidade adaptativa com análises interinas realizadas após cada 100 doentes. Estas análises destinam-se a reavaliar as premissas subjacentes ao cálculo inicial do tamanho da amostra e a permitir modificações ou interrupção precoce do ensaio com base em tendências observadas. Dependendo da evidência em evolução sobre a incidência de ILC e indicadores de viabilidade, poder ou condicional ou probabilidades posteriores bayesianas podem ser utilizados para avaliar se o tamanho da amostra deve ser aumentado, reduzido ou permanecer inalterado.

Como se trata de um estudo exploratório pós-comercialização sem grupo de controlo, não será aplicado teste de hipóteses formal aos endpoints secundários ou exploratórios. O tamanho da amostra é, portanto, conduzido exclusivamente pelo resultado primário e ajustado dinamicamente através do desenho adaptativo.