切除不能肝細胞癌患者におけるアテゾリズマブとベバシズマブによる一次療法後に進行した患者を救うための糞便微生物移植

対象基準：

1. 文書によるインフォームド・コンセント取得済み。
2. 年齢 ≥ 18歳。
3. アテゾリズマブ＋ベバシズマブによるHCCの一次治療への耐性（いずれかの薬剤の永久的な中止を必要とする有害事象がないこと）。
4. 研究者の判断で、全ての研究手順に従う能力があること。
5. 一次治療のアテゾリズマブ＋ベバシズマブで早期進行（治療開始から4ヵ月以内）を示す切除不能肝細胞癌。
6. RECIST 1.1に基づき、少なくとも1つの未治療の測定可能病変があること。
7. ECOG Performance Status 0-1。
8. Child-Pugh分類A。

9. 適切な血液学的および臓器機能（登録7日前以内の検査値）を満たすこと、具体的には以下：

   1. 好中球数 ≥ 1.5 × 10⁹/L（1500/μL）、G-CSF投与なし。
   2. リンパ球数 ≥ 0.5 × 10⁹/L（500/μL）。
   3. 血小板数 ≥ 60 × 10⁹/L（60,000/μL）、輸血なし。
   4. ヘモグロビン ≥ 90 g/L（9 g/dL）；3週間以上前の輸血は可。
   5. AST、ALT、ALP ≤ 5 × ULN。
   6. 総ビリルビン ≤ 3 × ULN。
   7. 血清クレアチニン ≤ 1.5 × ULN または クレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/分（Cockcroft-Gault式）。
   8. 血清アルブミン ≥ 28 g/L（2.8 g/dL）、過去2ヵ月間の補充輸液なし。
   9. INRおよびaPTT ≤ 1.5 × ULN。

10. 妊娠可能な女性：

    a. 治療期間中および最終アテゾリズマブ投与後5ヵ月間、最終ベバシズマブ投与後6ヵ月間、禁欲または効果的な避妊法（失敗率 <1%/年）の使用に同意すること。

    b. この期間中、卵子提供を行わないことに同意すること。

11. 妊娠可能な女性パートナーを持つ男性：

    1. 治療期間中および最終ベバシズマブ投与後6ヵ月間、禁欲またはコンドーム＋追加の避妊法（合計失敗率 <1%/年）の使用に同意すること。
    2. この期間中、精子提供を行わないことに同意すること。

除外基準：

1. 髄膜播種または脳転移の既往。

2. 活動性または既往の自己免疫疾患・免疫不全（例：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、SLE、RA、IBD、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症）。以下を除く：

1. 補充療法中の自己免疫性甲状腺機能低下症。
2. インスリン治療中のコントロール良好な1型糖尿病。

3. 皮膚のみの自己免疫疾患（湿疹、乾癬、単純性苔癬、白斑）で以下を全て満たす場合：

   1. 皮疹が体表面積の10%未満。
   2. 弱効力の外用ステロイドで良好にコントロールされている。
   3. 過去12ヵ月間、全身療法を要する増悪なし。

   3. 特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎の既往、またはCT上の活動性肺炎所見（放射線肺炎は照射野内に限り可）。

   4. 活動性結核。

   5. 過去3ヵ月以内の重篤な心血管疾患（NYHA ≥ II度、心筋梗塞、脳卒中）、不安定な不整脈、不安定狭心症。

   6. 先天性QT延長症候群、またはスクリーニング時のQTcF >500 ms。

   7. 過去1年以内のHCC以外の活動性進行悪性腫瘍。

   8. アテゾリズマブまたはベバシズマブに対する重篤な有害反応の既往で、低用量ステロイドで管理不能または中止を要したもの。

   9. 補正不能な電解質異常（K、Ca、Mg）。

   10. 過去4週間以内の大手術、または研究中の計画的大手術。

   11. 過去4週間以内の重篤な感染症（入院、菌血症、重症肺炎を含む）。

   12. 過去2週間以内の治療目的の経口/静注抗菌薬（予防的抗菌薬は可）。
   全ての情報は30日以内にeCRFへ記録すること。

   13. 同種幹細胞移植または固形臓器移植の既往。

   14. 過度のリスクをもたらす、または研究結果に干渉する病態・検査異常。

   15. 治療開始4週間以内の生ワクチン接種、またはアテゾリズマブ投与中・投与後5ヵ月以内の計画接種。

   16. ヒト化抗体または融合タンパク質に対する重篤なアレルギー・アナフィラキシー反応の既往。

   17. CHO細胞産物、またはアテゾリズマブ・ベバシズマブの成分に対する過敏症。

   18. 妊娠中または授乳中；治療期間中または治療後期間中の妊娠予定。

治療開始14日前以内の妊娠検査を要する。

19. 線維板層型HCC、肉腫様HCC、または混合型HCC-胆管癌。

20. 未治療または高リスクの食道/胃静脈瘤。
上部消化管内視鏡検査を要し、予防的治療を必須とする。

21. 過去6ヵ月以内の静脈瘤出血。

22. 臨床的に明らかな腹水。

23. 過去3ヵ月以内の脳症エピソード。

24. HBV/HCV重複感染。

25. HCV既往例でHCV RNA陰性の場合は非感染とみなす。

26. 一次治療のアテゾリズマブ＋ベバシズマブ以外の、進行HCCに対する全身療法の既往。

27. 過去4週間または5半減期内の全身性免疫刺激薬（例：インターフェロン、IL-2）。

28. 症状性、未治療、または活動性進行中の中枢神経転移。
以下の全基準を満たす場合のみ適格：頭蓋外の測定可能病変、出血既往なし、病変が小脳/天幕上に限局、治療後の進行なし、最近の放射線治療/手術なし、ステロイド不要、抗てんかん薬安定、新病変は登録前に治療済み。

29. コントロール不良の腫瘍関連疼痛；放射線治療を要する症状性病変は先に治療すること。

30.
コントロール不良の胸水、心嚢液貯留、または月1回以上の排液を要する腹水。
留置カテーテルは可。

31.
コントロール不良または症状性の高カルシウム血症。

32. 過去28日以内の研究薬（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ以外）投与。

33. 過去2週間以内の全身性免疫抑制療法。以下を除く：

1. 急性、低用量、または単回パルスステロイド。

2. 鉱質コルチコイド、吸入ステロイド、副腎不全/起立性低血圧のための低用量ステロイド。

   34. コントロール不良の高血圧（複数回測定で収縮期血圧 >150 mmHg かつ/または 拡張期血圧 >100 mmHg）。

   35. 高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の既往。

   36.
   過去6ヵ月以内の重篤な血管疾患。

   37. 過去1ヵ月以内の >2.5 mL の喀血。

   38. 出血素因または重篤な凝固障害。

   39. 現在または最近（研究治療初回投与10日以内）のアスピリン >325 mg/日、またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、シロスタゾールの使用。

   40.
   現在または最近（研究治療開始10日以内）の治療目的（予防目的でない）のフルドース経口/非経口抗凝固薬または血栓溶解薬の使用。
   静脈アクセスデバイスの開存性のための予防的抗凝固療法は、薬剤活性がINR < 1.5 × ULN かつ aPTTが正常範囲内（比 <1.5）であれば可（研究治療開始14日前以内）。

   41. ベバシズマブ初回投与3日以内のコア生検または小手術（血管アクセス除く）。

   42. 過去6ヵ月以内の腹部または気管食道瘻、消化管穿孔、腹腔内膿瘍の既往。

   43. 腸閉塞の既往、および/または基礎疾患に関連する腸閉塞の臨床徴候・症状（準閉塞性疾患を含む）、または研究治療開始前の定期的な非経口輸液・栄養・経管栄養の必要性。
   初診時に準閉塞/閉塞症候群/腸閉塞の徴候・症状があった場合は、症状改善のための確定的（外科的）治療を受けた後に登録可。

   44. 処置または手術で説明できない腹腔内遊離ガス。

   45. 治癒不良の重篤な創傷、潰瘍、または未治療の骨折。

   46. 主気道/大血管または大きな縦隔腫瘍（気管分岐部から <30 mm）への転移病変。
   門脈/肝静脈浸潤は可。

   47. 過去6ヵ月以内の腹腔内炎症性病変（例：複雑性消化性潰瘍、憩室炎、大腸炎）。

   48. 過去28日以内の放射線治療（または腹部/骨盤内放射線治療は60日以内）。緩和的骨転移への放射線治療は7日以内であれば可。

   49. 過去28日以内の局所肝治療（ラジオ波焼灼術、エタノール注入療法、凍結凝固術、HIFU、TACE、TAE、SIRT）、または回復不完全。

   50.
   指定期間内の大手術、開腹生検、腹部手術、腹部処置、または重篤外傷、またはその影響が残存。

   51. 慢性の毎日のNSAID使用（アスピリン <325 mg/日を除く）。
   時折の使用は可。