Transplantace fekální mikrobioty pro ZÁCHRANU pacientů s neresekovatelným HCC, kteří neodpovídají na první linii léčby atezolizumabem a bevacizumabem

Kriteria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Tolerance k léčbě první linie HCC atezolizumabem plus bevacizumabem, definovaná jako absence nežádoucích účinků vyžadujících trvalé ukončení podávání kteréhokoli léku.
4. Schopnost dodržet všechny studijní postupy dle posouzení vyšetřujícího lékaře.
5. Neoperabilní hepatocelulární karcinom s časnou progresí onemocnění při léčbě první linie atezolizumabem + bevacizumabem (do 4 měsíců od zahájení léčby).
6. Alespoň jeden neléčený měřitelný léze dle RECIST 1.1.
7. ECOG Performance Status 0–1.
8. Child-Pugh třída A.

9. Adekvátní hematologická funkce a funkce orgánů (laboratorní hodnoty získané do 7 dnů před zařazením), definované následovně:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l (1500/µl) bez podpory G-CSF.
   2. Počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10⁹/l (500/µl).
   3. Počet trombocytů ≥ 60 × 10⁹/l (60 000/µl) bez transfuze.
   4. Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl); transfuze povolena, pokud poslední transfuze byla ≥ 3 týdny předtím.
   5. AST, ALT a ALP ≤ 5 × ULN.
   6. Celkový bilirubin ≤ 3 × ULN.
   7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
   8. Sérový albumin ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) bez infuzní suplementace v předchozích 2 měsících.
   9. INR a aPTT ≤ 1,5 × ULN.

10. Ženy v reprodukčním věku:

    a. Souhlasí s abstinencí nebo používáním účinné antikoncepce (selhání <1 %/rok) během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu.

    b. Souhlasí s tím, že během tohoto období nebudou darovat vajíčka.

11. Muži s partnerkami v reprodukčním věku:

    1. Souhlasí s abstinencí nebo používáním kondomu plus další antikoncepční metody (kombinované selhání <1 %/rok) během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu.
    2. Souhlasí s tím, že během tohoto období nebudou darovat sperma.

Kriteria pro vyloučení:

1. Anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo mozkových metastáz.

2. Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění nebo imunodeficience (např. myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, SLE, RA, IBD, antifosfolipidový syndrom, Wegenerova choroba, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, RS), kromě:

1. Autoimunitní hypotyreózy na substituční terapii.
2. Kontrolovaného diabetu 1. typu na inzulinu.

3. Pouze dermatologických autoimunitních onemocnění (ekzém, psoriáza, lichen simplex chronicus, vitiligo), pokud:

   1. Vyrážka <10 % BSA.

   2. Dobře kontrolovaná slabými topickými steroidy.

   3. Žádné exacerbace vyžadující systémovou léčbu během 12 měsíců.

   3. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující pneumonie, léčivem indukované pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy na CT (pneumonitida po ozáření v poli povolena).

   4. Aktivní tuberkulóza.

   5. Významné kardiovaskulární onemocnění během 3 měsíců (NYHA ≥ II, IM, CMP), nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

   6. Kongenitální syndrom dlouhého QT nebo QTcF >500 ms při screeningu.

   7. Aktivní pokročilý maligní tumor jiný než HCC do 1 roku.

   8. Předchozí závažná nežádoucí reakce na atezolizumab nebo bevacizumab nezvládnutelná nízkými dávkami steroidů nebo vyžadující ukončení léčby.

   9. Nekorigovatelné abnormality elektrolytů (K, Ca, Mg).

   10. Rozsáhlý chirurgický výkon do 4 týdnů nebo plánovaný rozsáhlý chirurgický výkon během studie.

   11. Těžká infekce do 4 týdnů (včetně hospitalizace, bakteriemie, těžké pneumonie).

   12. Terapeutická perorální/intravenózní antibiotika do 2 týdnů (profylaktická antibiotika povolena). Vše do 30 dnů musí být zaznamenáno v eCRF.

   13. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo solidního orgánu.

   14. Jakýkoli stav nebo laboratorní abnormalita představující nadměrné riziko nebo ovlivňující výsledky studie.

   15. Živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před léčbou nebo plánovaná během nebo 5 měsíců po atezolizumabu.

   16. Těžká alergická nebo anafylaktická reakce na humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.

   17. Přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo složky atezolizumabu nebo bevacizumabu.

   18. Těhotenství nebo kojení; záměr otěhotnět během léčby nebo v období po léčbě.

Test těhotenství vyžadován do 14 dnů před léčbou.

19. Fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo kombinovaný HCC-cholangiokarcinom.

20. Neléčené nebo vysokorizikové jícnové/žaludeční varixy. Vyžaduje se EGD; profylaktická léčba povinná.

21. Varikózní krvácení do 6 měsíců.

22. Klinicky zjevný ascites.

23. Epizoda encefalopatie do 3 měsíců.

24. Koinfekce HBV/HCV.

25. Pacienti s předchozí HCV, ale negativní HCV RNA, jsou považováni za nenakažené.

26. Předchozí systémová léčba pokročilého HCC jiná než první linie atezolizumab + bevacizumab.

27. Systémové imunostimulační látky (např. interferon, IL-2) do 4 týdnů nebo 5 poločasů.

28. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy CNS. Zahrnutí možné pouze při splnění všech kritérií: měřitelné mimolební onemocnění, žádná anamnéza krvácení, léze omezené na mozeček/supratentoriální oblast, žádná progrese po terapii, žádná nedávná RT/chirurgie, žádná potřeba steroidů, stabilní antikonvulziva, nové léze léčeny před zařazením.

29. Nekontrolovaná nádorem související bolest; symptomatické léze vyžadující RT musí být nejprve léčeny.

30. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující ≥ měsíční drenáž. Povoleny trvalé katétry.

31. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcemie.

32. Experimentální terapie (jiná než atezolizumab + bevacizumab) do 28 dnů.

33. Systémová imunosupresivní terapie do 2 týdnů, kromě:

1. Akutní, nízkodávkové nebo jednorázové pulzní steroidy.

2. Mineralokortikoidy, inhalační steroidy, nízkodávkové steroidy pro adrenální insuficienci/ortostatickou hypotenzi.

   34. Nekontrolovaná hypertenze (SBP >150 mmHg a/nebo DBP >100 mmHg při opakovaných měřeních).

   35. Předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

   36. Významné cévní onemocnění do 6 měsíců.

   37. Hemoptýza >2,5 ml do 1 měsíce.

   38. Krvácivá diatéza nebo významná koagulopatie.

   39. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu >325 mg/den nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.

   40. Současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. Profylaktická antikoagulace pro průchodnost žilních přístupů je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 × ULN a aPTT je v normálních mezích (poměr <1,5) do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

   41. Jádrová biopsie nebo menší chirurgický výkon (kromě vaskulárního přístupu) do 3 dnů od první dávky bevacizumabu.

   42. Anamnéza břišní nebo tracheoesofageální fistuly, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců.

   43. Anamnéza intestinální obstrukce a/nebo klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy před zahájením studijní léčby. Pacienti se známkami/příznaky sub-/okluzivního syndromu/intestinální obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro vymizení symptomů.

   44. Volný vzduch v břiše nevysvětlený výkonem nebo operací.

   45. Závažná nehojící se rána, vřed nebo neléčená zlomenina kosti.

   46. Metastatické onemocnění postihující hlavní dýchací cesty/krevní cévy nebo velké mediastinální masy (<30 mm od kariny). Invaze portální/jaterní žíly povolena.

   47. Intraabdominální zánětlivý proces (např. komplikovaná PUD, divertikulitida, kolitida) do 6 měsíců.

   48. Radioterapie do 28 dnů (nebo břišní/pánevní RT do 60 dnů), kromě paliativní kostní RT do 7 dnů.

   49. Lokální jaterní terapie (RFA, ethanol, kryoablace, HIFU, TACE, TAE, SIRT) do 28 dnů nebo neúplné zotavení.

   50. Rozsáhlý chirurgický výkon, otevřená biopsie, břišní chirurgie, břišní intervence nebo významné trauma v určených obdobích nebo nevyřešené následky takových událostí.

   51. Chronické denní užívání NSAID, kromě aspirinu <325 mg/den. Příležitostné užívání povoleno.