Fecale Microbiota Transplantatie om Patiënten met Onresectbaar HCC te REDDEN die Progressie Vertonen bij Eerstelijnstherapie met Atezolizumab en Bevacizumab

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Tolerantie voor eerstelijnsbehandeling voor HCC met atezolizumab plus bevacizumab, gedefinieerd als afwezigheid van bijwerkingen die permanente stopzetting van een van de geneesmiddelen vereisen.
4. Vermogen om volgens het oordeel van de onderzoeker aan alle studieprocedures te voldoen.
5. Niet-resectabel hepatocellulair carcinoom met vroege ziekteprogressie op eerstelijns atezolizumab + bevacizumab (binnen 4 maanden na start behandeling).
6. Ten minste één onbehandelde meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
7. ECOG Performance Status 0-1.
8. Child-Pugh klasse A.

9. Adequate hematologische en end-orgaanfunctie (laboratoriumwaarden verkregen binnen 7 dagen voor inschrijving), als volgt gedefinieerd:

   1. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/µL), zonder G-CSF-ondersteuning.
   2. Lymfocytenaantal ≥ 0,5 × 10⁹/L (500/µL).
   3. Bloedplaatjesaantal ≥ 60 × 10⁹/L (60.000/µL), zonder transfusie.
   4. Hemoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL); transfusie toegestaan als laatste transfusie ≥ 3 weken daarvoor.
   5. AST, ALT en ALP ≤ 5 × ULN.
   6. Totaal bilirubine ≤ 3 × ULN.
   7. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault).
   8. Serumalbumine ≥ 28 g/L (2,8 g/dL), zonder infusiesuppletie in voorgaande 2 maanden.
   9. INR en aPTT ≤ 1,5 × ULN.

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

    a. Akkoord met onthouding of effectieve anticonceptie (faalpercentage <1%/jaar) tijdens behandeling en gedurende 5 maanden na laatste atezolizumabdosis en 6 maanden na laatste bevacizumabdosis.

    b. Akkoord met afzien van eiceldonatie gedurende deze periode.

11. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd:

    1. Akkoord met onthouding of gebruik van condoom plus aanvullende anticonceptiemethode (gecombineerd faalpercentage <1%/jaar) tijdens behandeling en gedurende 6 maanden na laatste bevacizumabdosis.
    2. Akkoord met afzien van sperma donatie gedurende deze periode.

Exclusiecriteria:

1. Voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte of hersenmetastasen.

2. Actieve of eerdere auto-immuunziekte of immuundeficiëntie (bijv. myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, SLE, RA, IBD, antifosfolipidensyndroom, Wegener, Sjögren, Guillain-Barré, MS), behalve:

1. Auto-immuun hypothyreoïdie op substitutietherapie.
2. Gecontroleerde diabetes type 1 op insuline.

3. Auto-immuunziekten alleen dermatologisch (eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus, vitiligo) indien:

   1. Uitslag <10% BSA.

   2. Goed gecontroleerd met lage-potentie lokale steroïden.

   3. Geen exacerbaties die systemische therapie vereisten binnen 12 maanden.

   3. Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organisatiepneumonie, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op CT (bestralingspneumonitis in bestralingsveld toegestaan).

   4. Actieve tuberculose.

   5. Significante cardiovasculaire ziekte binnen 3 maanden (NYHA ≥ II, MI, CVA), instabiele aritmie, of instabiele angina.

   6. Congenitaal lang-QT-syndroom of QTcF >500 ms bij screening.

   7. Actieve gevorderde maligniteit anders dan HCC binnen 1 jaar.

   8. Eerdere ernstige bijwerking op atezolizumab of bevacizumab niet beheersbaar met lage dosis steroïden of stopzetting vereisend.

   9. Niet-corrigeerbare elektrolyt afwijkingen (K, Ca, Mg).

   10. Grote chirurgie binnen 4 weken of geplande grote chirurgie tijdens studie.

   11. Ernstige infectie binnen 4 weken (inclusief ziekenhuisopname, bacteriëmie, ernstige pneumonie).

   12. Therapeutische orale/IV antibiotica binnen 2 weken (profylactische antibiotica toegestaan).

   Alles binnen 30 dagen moet worden vastgelegd in eCRF.

   13. Eerdere allogene stamcel- of vaste orgaantransplantatie.

   14. Elke aandoening of laboratoriumafwijking die excessief risico vormt of studie resultaten verstoort.

   15. Levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor behandeling of gepland tijdens of 5 maanden na atezolizumab.

   16. Ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.

   17. Overgevoeligheid voor CHO-celproducten of componenten van atezolizumab of bevacizumab.

   18. Zwangerschap of borstvoeding; voornemen zwanger te worden tijdens behandeling of post-behandeling periodes.

Zwangerschapstest vereist binnen 14 dagen pre-behandeling.

19. Fibrolamellair HCC, sarcomatoïd HCC, of gecombineerd HCC-cholangiocarcinoom.

20. Onbehandelde of hoog-risico slokdarm/maag varices.

EGD vereist; profylactische behandeling verplicht.

21. Varixbloeding binnen 6 maanden.

22. Klinisch evident ascites.

23. Episode van encefalopathie binnen 3 maanden.

24. HBV/HCV co-infectie.

25. Patiënten met eerdere HCV maar negatieve HCV RNA worden als niet-geïnfecteerd beschouwd.

26. Eerdere systemische therapie voor gevorderd HCC anders dan eerstelijns atezolizumab + bevacizumab.

27. Systemische immunostimulerende middelen (bijv. interferon, IL-2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden.

28. Symptomatische, onbehandelde, of actief progressieve CNS metastasen.

Alleen in aanmerking komend indien alle criteria vervuld: extracraniale meetbare ziekte, geen bloeding voorgeschiedenis, laesies beperkt tot cerebellum/supratentoriële regio, geen progressie post-therapie, geen recente RT/chirurgie, geen steroïden vereist, stabiele anticonvulsiva, nieuwe laesies behandeld voor inschrijving.

29. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn; symptomatische laesies die RT vereisen moeten eerst behandeld zijn.

30. Ongecontroleerd pleuravocht, pericardvocht, of ascites die ≥ maandelijkse drainage vereisen.

Ingegroeide katheters toegestaan.

31. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie.

32. Onderzoeksbehandeling (anders dan atezolizumab + bevacizumab) binnen 28 dagen.

33. Systemische immunosuppressieve therapie binnen 2 weken, behalve:

1. Acute, lage dosis, of eenmalige pulse steroïden.

2. Mineralocorticoïden, geïnhaleerde steroïden, lage dosis steroïden voor bijnierinsufficiëntie/orthostatische hypotensie.

   34. Ongecontroleerde hypertensie (SBP >150 mmHg en/of DBP >100 mmHg bij meerdere metingen).

   35. Eerdere hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

   36. Significante vaatziekte binnen 6 maanden.

   37. Hemoptoë >2,5 mL binnen 1 maand.

   38. Bloedingsneiging of significante coagulopathie.

   39. Huidig of recent (binnen 10 dagen van eerste dosis studiebehandeling) gebruik van aspirine >325 mg/dag of behandeling met dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel, en cilostazol.

   40. Huidig of recent (binnen 10 dagen voor start studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutisch (in tegenstelling tot profylactisch) doel.

   Profylactische anticoagulatie voor doorgankelijkheid veneuze toegang toegestaan mits activiteit van middel resulteert in INR < 1,5 × ULN en aPTT binnen normale grenzen (ratio <1,5) binnen 14 dagen voor start studiebehandeling.

   41. Kernbiopsie of kleine chirurgie (behalve vasculaire toegang) binnen 3 dagen van eerste bevacizumab dosis.

   42. Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, GI perforatie, of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden.

   43. Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van GI obstructie inclusief subocclusieve ziekte gerelateerd aan onderliggende ziekte of vereiste voor routinematige parenterale hydratie, parenterale voeding, of sondevoeding voor start studiebehandeling.

   Patiënten met tekenen/symptomen van sub-/occlusief syndroom/darmobstructie bij initiële diagnose kunnen worden ingeschreven indien zij definitieve (chirurgische) behandeling voor symptoomresolutie hebben ontvangen.

   44. Abdominale vrije lucht niet verklaard door procedure of chirurgie.

   45. Ernstige niet-genezende wond, ulcus, of onbehandelde botfractuur.

   46. Metastatische ziekte betrokkenheid grote luchtwegen/bloedvaten of grote mediastinale massa's (<30 mm van carina).

   Portale/hepatische vene-invasie toegestaan.

   47. Intra-abdominaal inflammatoir proces (bijv. gecompliceerde PUD, diverticulitis, colitis) binnen 6 maanden.

   48. Radiotherapie binnen 28 dagen (of abdominale/pelvische RT binnen 60 dagen), behalve palliatieve bot-RT binnen 7 dagen.

   49. Lokale levertherapie (RFA, ethanol, cryoablatie, HIFU, TACE, TAE, SIRT) binnen 28 dagen of onvolledig herstel.

   50. Grote chirurgie, open biopsie, abdominale chirurgie, abdominale interventie, of significant trauma binnen gespecificeerde periodes of onopgelost van dergelijke gebeurtenissen.

   51. Chronisch dagelijks NSAID gebruik, behalve aspirine <325 mg/dag.

   Incidenteel gebruik toegestaan.